《科学》：厉害了！阴道微生物竟然对药物疗效有这么大影响力 | 临床大发现

奇点糕作为某浪微博的重度用户，在前几天刷到了这样一条“大新闻”：一位网友的朋友去泰国旅游，结果遭到强暴，更不幸的是，这位施暴者是一位艾滋病患者，所幸这位朋友足够冷静，在事发8小时后及时服用了HIV阻断药，安全度过了“窗口期”，没有被感染。

这“阻断药”是何方神圣？真的能避免HIV感染吗？其实阻断药物并不能杀死HIV，只是“圈住了”它，阻止扩散，随着时间的推移，初始感染病毒的细胞死掉，人就相对安全了，所以阻断药物要坚持服用一段时间才能起效。这样看来，在遇到这类“不幸”的时候，阻断药的使用简直可以说是“神兵天降”了！

各种HIV阻断药

当然，正确的使用药物仍然还是会有失败的可能性，而今天在《科学》杂志上发表的临床研究就告诉了我们，一种十分常用的阻断药——tenofovir（替诺福韦）为什么在一些女性中不能起到阻断作用呢？那是因为她们的阴道微生物出了问题[1]！

替诺福韦作为抗逆转录病毒药物，在阻断HIV和治疗乙肝上占有一席之地，从2001年就开始发光发热了[2]。而有些心思活络的研究人员想，虽然口服很方便，但是其他的给药方式也有自己的优越性，那么为什么不能开发一些给大家更多的选择呢？

替诺福韦

于是他们就研究出了有效成分为替诺福韦的阴道凝胶，让女性可以进行阴道给药。虽然在我们的认知中，男性间的同性高危性行为是传播HIV的“常见方式”，但是事实上，女性被感染的也不在少数，根据联合国的统计数据，全世界范围内每年有至少100万的女性会感染HIV[3]！

而阴道给药的方式相对来说存在不少优点，它可以避免首关效应（口服药物在通过肠粘膜及肝脏时，可能会出现被代谢灭活导致进入人体循环的药量减少，药效降低），提高药物的生物利用率；还能避免口服药物会引起的胃肠道副作用以及一天之中多次服药引起的药物浓度起伏过大的现象，这种起伏可以引起较大的副作用甚至是中毒。

替诺福韦阴道凝胶

在2010年发表在《科学》杂志上的临床研究中，研究人员发现在发生性行为之后的12小时使用凝胶，艾滋病的感染率降低了39%，而如果坚持使用12个月，能够降低54%[4]，不比口服逊色。这在当时引起了不小的轰动，许多研究人员认为结果数据非常令人惊喜，而这个新方法可能会为女性提供一种特有的，突破性的自我保护方法。

然而好景不长，2015年，故事发生了“反转”，由美国国立卫生研究院资助的另一项超过5000人的研究发现，替诺福韦凝胶与安慰剂相比不存在明显差异！这项研究发表在了临床医学领域的权威期刊《新英格兰医学杂志》上[5]，也直接导致了研究中还未完成的替诺福韦凝胶的临床试验被叫停。

为什么会这样呢？研究人员也很想知道答案。于是加拿大公共卫生局的微生物学家Adam Burgener开展了这项包含688名来自非洲的HIV阴性女性的研究[1]，他也是在这个研究的通讯作者。

Adam Burgener

那为什么会首先想到阴道微生物呢？这是因为过去的研究指出，女性阴道中的一种特殊微生物——卷曲乳杆菌（Lactobacillus crispatus），可以“捕获”HIV病毒和一些性病病毒[6]。研究人员甚至认为，女性通过性交感染病毒的风险相对男性较低很大程度上就是因为这种微生物的“保护”。

因此，Burgener怀疑，是不是阴道中还有哪个不被我们重视的微生物也在悄悄起着作用，破坏了替诺福韦凝胶的阻断作用呢？经过菌群分析，研究人员确定了志愿者阴道内有188种不同的细菌，然后他们将志愿者分为乳杆菌优势菌组和非乳杆菌优势菌组，后者的优势菌群为阴道加德纳氏菌（Gardnerella vaginalis）。研究结果显示，使用了替诺福韦凝胶的志愿者相对于同组内使用安慰剂的志愿者，非乳杆菌优势组艾滋病的发病率下降了18%，而乳杆菌优势组则降低了61%！

Burgener也表示，这个药效的差异十分显著了，乳杆菌为这些女性提供了3倍多的“保护力”。

他们还随机挑选了其中270名志愿者，发现凝胶使用后，非乳杆菌优势组的女性阴道内替诺福韦的浓度明显较低。那么，同样的药物剂量和使用时间，是什么使得替诺福韦的浓度降低了？

于是，研究人员进行了一个体外实验，他们将替诺福韦加入培养好的阴道加德纳氏菌中，4个小时后，发现替诺福韦的量竟然少了一半！而作为对比，加入两种乳杆菌中的替诺福韦的量几乎没有发生变化。对此，研究人员表示：“看起来，阴道加德纳氏菌‘吞噬’了药物。”

替诺福韦分别加入空白培养基对照（黑色三角）、两种乳杆菌（白色方块和白色菱形块）以及阴道加德纳氏菌（黑色圆形）培养基中量随时间变化的情况

研究人员认为，尽管他们的研究存在一些不足，比如没有特意检查志愿者细菌性阴道疾病的比例，也没有考虑药物的代谢机制，但是鉴于其他相关的以及微生物在药物起效方面发挥重要作用的研究，他们的结果还是具有可借鉴的意义。

研究的第一作者Nichole Klatt在接受ScienceAlert网站的采访时表示，研究表明，在提高HIV阻断效力时要考虑微生物的作用，希望能根据女性阴道中的菌群状况来决定药物的施用方式，毕竟阴道给药有许多不能替代的优点。而且她们也在继续研究阴道细菌与其他药物的相互作用，她们相信替诺福韦不是唯一一个[7]。

Nichole Klatt

在《科学》杂志同期发表的评论文章中，约翰霍普金斯大学医学院的Susan Tuddenham医生表示，这也是“精准医学”的一部分，透彻的了解女性阴道微生物的组成、结构和功能对于优化治疗措施、改善健康来说“势在必行”[8]。而且她指出，阴道菌群平衡被打破，发生炎症后，即使使用抗生素治疗能够“短期逆转”，但是60%的女性仍然会出现复发[9]，菌群再次紊乱。

奇点糕也要提醒女性朋友和伴侣们，生活习惯和清洁习惯对女性阴道微生物的影响很大，我们要科学地保护我们的“保护神”。

参考资料：

[1] N. Klatt et al. Vaginal bacteria modify HIVtenofovir microbicide efficacy in African women. Science. Vol. 356, June 2,2017, p. 938. doi: 10.1126/science.aai9383.

[2] Fischer, Janos; Ganellin, C. Robin (2006).Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 505. ISBN9783527607495.

[3] UNAIDS, “Global AIDS update 2016” [Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS), 2016]

[4] Q.A. Karim et al. Effectiveness and safetyof tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIVinfection in women. Science. Vol. 329, September 3, 2010, p. 1168. doi:10.1126/science.1193748.

[5] Marrazzo J M, Ramjee G, Richardson B A, et al. Tenofovir-based preexposure prophylaxis for HIV infection among African women[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 372(6): 509-518.

[6] Nunn K L, Wang Y Y, Harit D, et al. Enhanced trapping of HIV-1 by human cervicovaginal mucus is associated with Lactobacillus crispatus-dominant microbiota[J]. MBio, 2015, 6(5): e01084-15.

[7] https://www.sciencealert.com/hiv-prevention-medication-found-to-be-metabolised-by-vaginal-bacteria

[8] http://science.sciencemag.org/content/356/6341/907.full

[9] Bradshaw C S, Morton A N, Hocking J, et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence[J]. Journal of Infectious Diseases, 2006, 193(11): 1478-1486.