Q1: 在选择和认定起始物料时，是否应该考虑并满足ICH Q11第5节中的所有一般原则？答：申请人在选择和认定拟定的起始材料时应考虑所有ICH Q11一般原则，以及本问答文件中的澄清说明，而不是只选择一些一般原则并使用它们来证明起始物料选择的合理性。如果拟定的起始材料不符合所有一般原则，则应提供理由，解释为什么起始物料被认为是合适的。Q2: ICH Q11中描述的“起始物料”是否与ICH Q7中描述的“API起始物料”相同？答：是的。ICH Q11指出，ICH Q7中描述的GMP条款适用于药物制造过程的每个步骤，从首次使用“起始物料”开始。ICH Q7规定，适当的GMP（如该指南中定义的）应在“API起始物料”进入流程后立即应用于制造步骤（见ICHQ7 Q&A1.1）。ICHQ11将ICHQ7的适用性设置为从“起始物料”开始，ICH Q7将ICH Q7的适用性设置为从“API起始物料”开始，这两个术语指同一物料。ICH Q7指出，“API起始物料”是用于生产API的原材料、中间体或API。ICH Q7提供了药物的良好制造实践的指导，但没有就起始物料的选择和理由提供具体指导。当一种化学品（包括一种也是原料药的化学品）被提定为起始材料时，仍然需要考虑所有ICH Q11的一般原则。Q3:ICH Q11起始物料的选择一般原则是否适用于线性和汇聚式合成的起始物料的选择？答：是的。ICH Q11一般原则适用于线性或汇聚式合成的起始物料的选择。ICH Q11一般原则应独立应用于汇聚式合成的每个分支，除非分支的汇聚点出现在适当的起始物料的上游。Q4:启动起始物料选择的ICHQ11一般原则是否适用于在不分离中间体的情况下进行多种化学转化的过程？答：是的。ICH Q11一般原则适用于在不分离中间体的情况下进行多种化学转化的过程。在没有这种分离（例如结晶、沉淀）的情况下，制造工艺（例如动力学）和/或单元操作（例如，提取、蒸馏、使用清除剂）的设计应适合，以充分控制和/或清除杂质，并在应用中进行描述。ICH Q11一般原则也适用于连续运行的化学转化。非分离中间体通常不被认为是合适的起始物料。Q5:ICH Q11指出：“起始物料作为重要的结构片段应被纳入原料药的结构中。”那么，为什么中间体在合成后期使用，这些中间体显然包含重要的结构碎片，通常不能作为起始物料接受？答：关于“重要结构碎片”的选择原则经常被误解为，即拟定的起始物料在结构上应与原料药相似。然而，如ICH Q11所述，这个一般原则旨在帮助区分起始材料与试剂、催化剂、溶剂或其他原材料。“重要结构片段”一词无意决定选择非常早期或非常晚期的中间体作为起始原料。拟定的起始原料可以从商用化学品的下游定义，前提是拟定的起始原料和原料药之间有多个化学转化步骤，并且理由涉及ICH Q11一般原则。“重要结构碎片”的存在不应成为起始原料选择的唯一基础。仅基于它们是“重要结构碎片”的起始材料可能不会被监管机构接受，因为还应考虑适当选择拟定起始原料的其他一般原则。答：ICH Q11指出，“一种商业上可用的化学品，除了作为起始材料的拟定用途外，通常还作为商品在预先存在的非药品市场上出售。”ICH Q11中没有提供“定制合成化学品”的定义，但定制合成化学品通常被理解为专门根据药物制造商的要求制造的化学品，无论是内部还是外部，或可供购买，但唯一用途是制药制造。ICH Q11对商用化学品的描述中提及的“非制药市场”旨在排除购买的中间体被声称为商用化学品。ICH Q11对商用化学品和定制合成化学品进行了重要区分。申请人通常不需要证明使用商用化学品作为起始物料是合理的，而作为起始材料的定制合成化学品应根据ICH Q11一般原则是合理的。来自多个供应商的化学品的可用性不应成为将化学品指定为商业可用起始物料的唯一依据。这包括定制合成化学品随着时间的推移从多个供应商那里获得的情况。根据ICH Q11的起始材料选择一般原则，此类化学品仍然应该是合理的。被证明是商用化学品的起始材料在合成后期进入是可以接受的，例如，在药物物质之前的最后一次化学转化中。小规模制造的化学品可以作为市售的起始材料，前提是该规模足以制造原料药，并且该化学品也用于预先存在的非制药市场。在某些情况下，不符合市售化学品定义的化学品（例如，它没有非药物用途）但结构足够简单的化学品可能会被接受为起始材料（例如，受保护的天然氨基酸）。然而，在这种情况下，应提供理由，解释为什么起始材料被认为是适当的（见问答5.1），以及为什么拟议的控制策略适合控制药物中的杂质。Q7:问题11建议“影响药物杂质分布的制造步骤通常应包含在第3.2节所述的制造工艺中。应用程序的S.2.2。”在什么水平上，相关物质或基毒杂质会影响药物物质的杂质分布？答：对于非基毒相关物质，ICH Q3A鉴定限度用于确定相关物质被认为对药物物质的杂质分布有影响的水平。接受标准高于ICH Q3A鉴定限度的相关物质被认为会影响药物杂质分布。对于基毒杂质，ICH M7可接受限值的30%的限度用于确定诱变杂质被认为对药物的杂质分布有影响的水平。在这种情况下，控制策略通常包括在可接受的限度内测试杂质（见ICH M7第8节）。ICH M7第8节中描述的任何方法都可用于确定药物物质中可能存在超过30%限度的杂质。根据ICH M7和ICH S9，在某些情况下（例如，当药物本身具有遗传毒性时，以及本指南中描述的其他情况），在上述水平上，选择原料药的起始原料的选择不需要特别考虑突变性杂质特征。在这种情况下，致突变杂质不会影响原料药的杂质分布，除非它们高于ICH Q3A鉴定限度。在制造过程的多个步骤中持续存在的杂质应与问答5.8一起考虑。Q8:ICH Q11示例4中“持续存在”的杂质是什么意思？答：ICH Q11建议“影响药物杂质分布的生产步骤通常应包含在第3.2节所述的制造工艺中。应用程序的S.2.2。”然而，如ICH Q11示例4所述，当杂质早期产生并在原料药的多个步骤中“存在”时，这一原则不一定适用。通常预计，持续存在的杂质的理由将基于在拟定起始原料上游的一个或多个制造步骤进行，当这些步骤不会以其他方式影响原料药的杂质谱时（有关“影响”，见问答5.7）。在示例4中，化合物B中的杂质会影响原料药的杂质谱。步骤2和3（从化合物B到化合物D）不会引入其他影响的杂质谱。如果步骤2或3中产生的杂质确实影响药物物质杂质分布，也应考虑将这些步骤纳入3.2中。应用程序的S.2.2。持续存在的杂质在后续步骤中可能会也可能不会反应，但不会被去除，以至于它们不再被视为影响药物杂质概况。例如，持续存在的杂质可能具有类似于其他中间体或药物物质的物理化学性质（例如溶解度），如示例4中的对映异构体，这可能会使其在本质上难以去除。ICH Q11示例4说明，当合成路线包含持续存在的杂质时，可以控制起始材料规格中的杂质，即使它会影响药物物质的杂质分布。因此，并不总是需要在第3.2节中包含构成这种杂质的步骤。S.2.2，前提是处理其他ICH Q11一般原则（ICH Q11第5.1.1节）。示例4不仅限于立体异构体，可以应用于其他类型的残留杂质。在示例4中，起始原料D和药物物质之间有3个化学转化步骤。示例4中的3个步骤并不意味着在所有情况下都认为3个化学转化步骤是足够的（见问答5.11），也不意味着3个化学转化步骤是强制性的。在示例4中，ICH Q11原则的应用包括在拟议起始原料D的规范中控制对映体，同时理解D之前的步骤不会引入影响药物物质杂质分布的其他杂质。申请人应在申请中提供有关上游流程的信息，以证明拟议的起始材料的合理性，包括持续存在的杂质控制策略。在示例4中，起始原料D和原料药之间有3个化学转化步骤。示例4中的3个步骤并不意味着在所有情况下都认为3个化学转化步骤是足够的（见问答5.11），也不意味着3个化学转化步骤是强制性的。在示例4中，ICH Q11原则的应用包括在拟议起始原料D的规范中控制对映体，同时理解D之前的步骤不会引入影响药物物质杂质分布的其他杂质。申请人应在申请中提供有关上游流程的信息，以证明拟议的起始材料的合理性，包括持续存在的杂质控制策略。参考文献：Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Questions and Answers作者精彩原创集锦
1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点
2、创新药研发中「制剂工」常见难点
3、创新药研发中「变更」相关难点
4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1）
5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2）
6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨
7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析
8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点
9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思
10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告
11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完)
12、CDE：ICH指南在国内的实施概况
13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容
14、FDA：IND阶段CMC关注点
15、药品注册检验难点与建议
近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。 受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。
