浅析国外注射剂处方工艺研究思路

1、处方前研究

（1）原料药的理化性质

（2） 离子相容性

（3） 储存条件的影响

（4）pH 调节剂的影响

（5） 气体的影响

（6）等张（等渗）调节剂的影响

2、处方筛选研究

（1） 处方组成

（2） 制备过程

（3） 各批次产品的稳定性数据

（4）上市产品的稳定性数据

（5） 注射剂的重点考察项目

（6） 有效期和储存条件建议

3、制备工艺的优化

（1） 加料顺序

（2） 灭菌方法的选择

（3） 光稳定性研究

（4） 温度偏离研究

4、容器相容性评价

（1） 管道相容性：管道浸入大量药液、药液滞留管道内

（2）滤器相容性：化学相容性评价

（3）容器相容性：溶液在316L不锈钢容器内的保持时间实验

5、原料药的理化性质

吸湿性、静电性、溶解性、流动性、稳定性（杂质控制）、残留溶剂

6、离子相容性研究

研究可能的离子与成品制剂的相容性。将适宜的离子或化合物加入制剂溶液中， 40℃下加速实验，以监测溶液外观变化，变化的结果按时间进行记录。保证实验条件始终得到有效控制。

表1   离子及其来源

表2 离子相容性实验结果

实验数据表明，对碱和碱性离子不稳定，易变为红黑色或紫色。硫酸根离子和氯离子会导致药物从水中析出，而亚硫酸根离子无此反应。建议：不宜与碱性金属离子及其化合物接触。

6、溶解度的pH依赖性

作为处方前研究的一部分，考察了AQ溶解度与pH之间的关系。当pH值大于6时， AQ极易溶于水；pH值为8时，其溶解度大于250mg/mL；pH小于或等于6时，其溶解度大约为35 mg/mL。

7、水溶液中pH稳定性

考察pH值对AQ水溶液稳定性的影响：醋酸盐缓冲液(pH=3)醋酸盐缓冲液(pH=5)磷酸盐缓冲液(pH=7)碱式硼酸盐缓冲液(pH=9)碱式硼酸盐缓冲液(pH=11)

图1 25ºC条件下pH值对AQ溶液含量的影响

8、药物浓度与渗透压

作为等渗的静脉注射溶液，AQ制剂允许的渗透压范围在270 mOsm和330 mOsm之间。图2 显示水中AQ浓度对溶液渗透压的影响。虽然在水中极易溶解，但AQ产品的等渗要求限制了制剂中浓度不能超过50 mg/mL。

注：横坐标：浓度(mg/mL 水中)；纵坐标：渗透压(mmol/Kg)。

9、吹氮气/或容器顶部充空气

溶液中和容器顶部存在的氧气，加速了杂质的产生。氮气和容器顶部充氮气的方法经常用于生产和储存过程中，保护制剂中氧敏感性的物质。将溶液分别置于通氮气和空气的环境下，灌入带塞的和封圈的小瓶中，观测其物理变化。将分装好的各样品置于加速实验条件下(40°C/75% RH, 60°C和 80°C)，监测其外观颜色变化。

10、缓冲体系评价

AQ制剂中缓冲剂的作用，保持制剂所需的pH环境。下面列出了研究过的一些缓冲体系： 磷酸盐缓冲液:  磷酸氢二钠(Na2HPO3)/磷酸二氢钠((NaH2PO3)；  醋酸盐缓冲液 ：10mM和20mM  ；  碳酸钠(Na2CO3)/碳酸氢钠(NaHCO3)；  氨基丁三醇缓冲液 20mM：用氢氧化钠调pH

11、抗氧剂

水解产物被氧化以后会使AQ制剂变黄。通过测定溶液中溶解氧气的水平，评价不同化合物的抗氧能力，如抗坏血酸、谷胱甘肽、亚硫酸盐、MTG。本实验确定MTG作为AQ的首选抗氧剂，进行进一步评价。图3 体现了单硫代甘油浓度对溶液中溶解氧的水平的影响。单硫代甘油能有效地降低溶液中溶解的氧气，将硫代甘油的浓度升至0.25%，就检测不到溶液中溶解氧的水平(0ppm)。

            图3     单硫代甘油浓度中溶解氧水平的影响

表3  80°C条件下单硫代甘油(MTG)对制剂稳定性的影响

12、循环冻融对AQ制剂的影响

评价了AQ制剂的冻融稳定性。将经过两次冻融循环的样品进行分析，每个循环周期包括在-15°C下存放一周和在25°C下存放一周。测定详细的结果，包括特定杂质、pH值、含量和渗透压。所有参数的检测结果都符合标准的要求，说明循环冻融不会对制剂的外观、含量、杂质产生影响。

13、加料顺序的影响

 处方中各组分的添加顺序对新制剂的开发起到关键作用。氯化钠溶液加入注射剂中的顺序直接影响到药物在介质中的溶解度，因而十分重要。采用不同的氯化钠加入顺序，分别制备两批样品，再考察不同的加入顺序对样品杂质情况的影响。

14、终点灭菌方法研究

研究了一系列的AQ制剂的终点灭菌方法。不同的灭菌方法对AQ的外观和化学稳定性的影响。用高压灭菌法、伽玛射线辐射灭菌法、电子束辐射灭菌法对AQ进行终点灭菌时，破坏了制剂的外观：溶液浑浊、颜色变黄和油滴出现等现象。同时，这些灭菌方法还对AQ的含量和杂质产生影响。仅用过滤灭菌法(0.22μm滤膜)进行灭菌时，制剂的外观、含量和杂质才符合要求。

15、注射剂的光稳定性研究   

将注射剂装于主要容器和典型的商品包装中，放置在1.2兆照度和200W·h/m2的白光下，考察其光稳定性；直接包装和商品包装的避光对照组用铝箔包裹；空白注射剂进行相同处理。

16、温度偏差实验

本研究考察储藏温度偏离对样品的影响。   “短期温度偏离研究”的设计基于如下理由，在药物销售期间，可能遇到超高气温和超低气温的极端情况。本实验的条件为在40℃和75%RH放置两天后，再置于-20℃的环境中持续两天。考察pH值、含量、有关物质。

17、注射器和输液管相容性

考察了与三种不同品牌的市售注射器，两种静脉输液管装置的相容性。考察的注射器包括：1．Becton-Dickson，30mL，出液口密封(批号 5110785) 2．Terumo，30mL，出液口密封       (批号 FC23)3．Kendall，35mL，出液口密封，Monoject，东京保健公司(批号 513800428)考察的静脉输液装置包括：1．Buron Basic 静脉输液装置(静脉输液管)，配合SafeLine有两个注射管和通用针头的装置，18.9厘米，91英寸(批号：60458608)。2．Baxter Basic 静脉输液装置(静脉输液管)，配套一个103英寸长的输液管，其上有一个旋钮流速调节装置(批号：S05D14032R)。当AQ与上述注射器和静脉注射装置进行接触时，室温下放置48 小时，未发现其外观、pH值、含量和杂质情况有显著变化。

18、过剩药量（注射剂）   

该制剂无药物过剩。在开发过程中， 每瓶标示量为30mL的AQ制剂，一般会灌入32.1mL，以确保单次给药最少达到30mL。32.1mL的灌装体积，考虑了标示量(30mL)，USP<1151页>规定的瓶滞留量(0.8mL)，灌装机器的滞留量(上限为4%)。生产的灌装机器，其精度比制剂开发所用的机器精度要高，所以最终的过剩药量需在商品生产的过程中确定。

19、配伍研究

虽然AQ无需稀释，但可能会与其它静注液体联合用药。研究与其它常见静脉注射液的相容性。AQ和其它注射液分别以1:28或50:50的比例进行混合，并在室温下放置，在不同的时间点对样品进行分析。

与以下静脉注射液混合时，在室温下放置，其相容性能保持48小时以上：

•  5%葡萄糖注射剂

•  5%葡萄糖和0.2%氯化钠注射剂

•  5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射剂

•  0.9%氯化钠注射剂

• Lactated Ringer’s 注射剂

• Lactated Ringer’s和5%葡萄糖注射剂

20、批量处方（注射剂）

注射剂(AQ)，用于新药注册时，批量(300L) 生产的处方，当进行商业生产时批量扩增至2000L，可以采用表所示的处方。

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