▎药明 康德内容团队编辑

近年来，随着基因编辑技术的飞速发展，异种器官移植领域迎来了一系列突破性的进展。 2022年1月，全球首例基因编辑猪心移植至人类患者的手术成功实施。 2024年3月，全球首例基因编辑猪肾移植至活患者体内的手术取得成功，该患者术后恢复顺利，仅两周便康复出院。 前不久，美国FDA批准了全球首个基因编辑猪肾移植的临床试验，将该领域再次向前推进了一大步。 在这个有望成为异种器官移植领域新起点的重要节点，药明康德内容团队将结合公开资料带领大家一道回顾该领域近期的进展和其仍需面对的挑战。

图片来源：123RF

1967年，首名人类心脏移植患者在术后仅存活了18天。现如今，人类器官移植手术已能让患者健康地再活上数年甚至数十年。然而，目前困扰着器官移植领域的主要难题已不再是手术技术上的问题，而是可移植器官的严重短缺。 仅在美国，每天就有17名患者在等待供体器官的过程中死去。

为了解决器官短缺的问题，一些科学家开始探索异种移植——即跨物种移植手术。通过在不同动物上的不断尝试，科学家们最终将猪确定为用于人类器官移植的最佳候选供体。而利用基因编辑技术，异种移植此前难以解决的免疫排斥问题也能够得到改善。

截至目前，美国和中国已有大约6名患者接受了来自基因编辑猪的器官（包括心脏、肾脏、肝脏和胸腺）。由于病情严重且没有其他治疗选择，这些患者通过“同情使用”原则获得了接受异种移植手术的机会。他们的参与为该领域的发展做出了重要贡献。

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2022年，科学家们完成了 首例猪心异种移植手术 。这名患者在术后没有发现免疫排斥的迹象，但也仅存活了两个月。 研究人员在其体内检测到猪巨细胞病毒，这被认为是导致该患者死亡的原因之一。 这场手术让研究人员更好地了解到异种器官移植中所需要注意的风险，为更多的生物技术公司进一步探索异种器官移植的临床转化提供了经验。

近两年，多家致力于结束全球器官移植短缺局面的生物技术公司向异种移植领域发起了挑战，进展较多的两家公司为United Therapeutics和eGenesis，它们各自使用独特的基因编辑方法对猪进行改良，旨在解决来自猪的组织和器官可能引起的免疫排斥问题。

根据以往的经验，想要将猪器官成功移植到人体内，需要克服两方面的阻碍：一方面是人体对异种器官的免疫排斥作用，另一方面是避免猪相关病毒——猪内源性逆转录病毒（PERV）的感染。

对于这两大难题，eGenesis公司选择通过对供体猪进行69处基因组编辑来解决。 这些操作敲除了被认为会引起免疫排斥的三个聚糖抗原（3KO），过表达7种人类转基因（7TG）以减少灵长类免疫系统的排斥反应，同时让猪逆转录病毒基因的所有拷贝失活（RI）。 考虑到移植用器官需要具备与人类器官相容的尺寸，该公司选择了一种被称为尤卡坦（Yucatan）的迷你猪品种来进行基因编辑。除了器官尺寸上的优势，这种猪的血液属于O型血，因此还可以免去移植供体与受体血型不相容的问题。

为了探究这种基因编辑猪的器官是否能用于异种移植，研究人员在非人灵长类（NHP）动物中进行了实验。他们将来自基因编辑猪的人源化猪肾移植到了食蟹猴（ cynomolgus macaque ）体内，并进行了长期的观察。2023年10月，该公司在学术期刊《自然》上发布了这项研究的 积极结果 ， 接受这种人源化猪肾的食蟹猴在移植后存活超过了2年！

▲猪肾异种移植实验设计（图片来源：参考资料[3]）

基于该结果，该公司准备将这个肾移植项目推进至临床开发当中。 研究人员预计这种人源化猪器官在人类移植上会展现更加有利的结果，因为与NHP相比，这些器官的基因编辑更适合应用于人类。

2024年3月，一位62岁的终末期肾病患者在美国FDA的同情用药许可之下接受了这种 基因编辑猪肾移植手术 。术后仅两周，该患者就因恢复情况良好出院了。 这是世界上首次成功将基因编辑的猪肾脏移植到活患者体内的案例，代表着异种移植领域的重大里程碑。 令人感到惋惜的是，尽管患者体内的猪肾脏表现良好，他还是在术后第52天死亡了。尸检结果显示， 该患者并没有明显的异种移植排斥反应，其死因是意外的心脏事件 ——医生发现这名患者存在严重的冠状动脉疾病和心室瘢痕。

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研究人员表示，尽管观察期不长，但 这个案例显示，经过基因编辑的猪肾能在人体内正常工作，用这种猪肾来帮助那些急需肾移植的患者是可行的。 虽然选择合适的患者进行这种手术还存在不少争议和挑战，但对于那些情况危急、等待人类供体无望的患者来说，进行小规模的试验可能是个不错的选择。

2025年1月，eGenesis公司再次成功将一枚经过基因工程改造的 猪肾移植 至第二位终末期肾病患者体内。 目前该患者正处于恢复阶段，其新肾脏功能运行良好，成功结束了他长达两年多的透析治疗。 让我们共同期待该患者后续的康复进展和新生活的开始。

United Therapeutics公司的基因工程改造家猪名为GalSafe，由其旗下的Revivicor公司开发。 GalSafe猪敲除了在猪细胞表面添加α-半乳糖的蛋白酶，从而让猪细胞不再表达α-半乳糖——它是在异种器官移植中导致急性免疫排斥的主要原因。 2020年12月，美国FDA 批准 了GalSafe猪上市。新闻稿指出， 这是FDA批准的首个可以同时用于人类食物消费和作为潜在疗法来源的基因工程改造动物。

▲通过基因工程让猪细胞不再表达α-半乳糖，从而降低急性免疫排斥（图片来源：Revivicor公司官网）

2021年，纽约大学朗格尼医学中心的医生利用Revivicor公司的基因工程改造猪的器官进行了 一次大胆尝试 。 他将一颗猪的肾脏，与一名已经脑死亡，靠呼吸机维持的志愿者通过大腿血管在体外相连。 这颗肾脏没有被人类的免疫系统立即排斥，并且正常工作了54个小时，这意味着将这种猪器官植入人体内也是有可能成功的。业界专家将该研究结果称为“异体器官移植领域的重大科学突破”。

2024年4月，United Therapeutics宣布成功完成了全球首例移植到活体患者（一位心肾衰竭患者）身上的 猪胸腺肾移植手术 。 该患者恢复情形良好，在移植后12天仍未观察到器官排斥情形。 该异种胸腺肾（商业名预定为UThymoKidney）包含来源于GalSafe猪的肾脏与来自同一只猪的胸腺组织。 该方案通过使用猪的胸腺组织来调节器官接受者的免疫系统，使之将UThymoKidney视为“自身”组织，从而降低排斥反应的可能性。 该异种移植方案的优势在于，供体动物仅带有1种基因编辑，繁育和养殖更容易。 若是证明有效，这些动物能够更快地被培育，以快速解决器官供应短缺问题。

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除了GalSafe猪，Revivicor公司还开发了经过10个基因编辑改造的猪。 这种猪的4个基因被失活，包括3种免疫原性抗原（Gal，Sda，和Neu5Gc）和一种猪生长激素受体，同时引入了6个人类转基因，让猪肾脏与人类肾脏更为相似，并降低免疫排斥的风险。 2024年11月，一名肾衰竭患者接受了来源于这种 基因编辑猪的肾脏 （拟用商品名为UKidney）后，健康状况显著改善并获准出院。这场手术的成功为后续猪器官移植临床试验的获批奠定了基础。

2025年2月， United Therapeutics公司 的IND申请获得了美国FDA的 批准 ，可开展正式的临床试验以评估其移植到活体人体内的 UKidney的 安全性和有效性。 这项研究也是美国FDA批准的全球首个基因编辑猪肾移植的临床试验。 临床医生对该研究充满期待，若能成功，它将为未来更大规模、更长期的异种移植临床试验奠定基础，从而推动这一领域进入全新的发展阶段。

除了United Therapeutics，还有一些科学家和企业也在为开展异种移植临床试验做积极准备。例如，eGenesis在去年12月获得FDA批准，可基于“同情使用”原则进行3例猪肾移植手术。该公司也在申请启动更大规模的临床试验。与此同时，2022年领导全球首例猪心脏移植手术的Muhammad M. Mohiuddin教授也透露，他正在向FDA提交心脏异种移植临床试验的申请，但由于心脏移植的复杂性和免疫排斥风险更高，想要获得批准将面临更大的挑战。

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截至目前，在美国接受异种器官移植的患者仅有5人，其中生存时间最长的为71天，这意味着异种移植实现临床广泛应用道阻且长，除了现在已经了解到的主要障碍（ 急性/慢性免疫排斥反应和 猪相关病毒感染风险）