近日，吉利德宣布已终止与韩国生物技术公司Yuhan就两种MASH疗法的合作和许可协议，此举经双方共同同意。
据了解，MASH的发生与脂肪酸积累、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞等都有关系，但最关键的致病途径仍不明确。自20世纪80年代MASH被首次命名并提出以来，相关领域临床新药研发就成为一座全球制药企业都难以翻越的大山。
2023年以来，诺华、强生、BMS等制药巨头都先后退出了MASH相关领域的新药研发。作为长年深耕MASH新药研发的MNC，吉利德此次终止合作，无疑让MASH新药研发领域的阴霾变得愈发浓重。但也有业内人士认为，正是这40多年来的失败案例，才为MASH领域的突破提供了基础。
2024年3月，Madrigal开发的口服小分子THR-β药物Rezdiffra （活性成分为resmetirom）获得FDA批准上市，打破了MASH患者无药可用的僵局，被业内视为MASH新药研发的转折点。在此前提下，不断受挫却始终未曾放弃的吉利德，能否借此号角迎来MASH领域的厚积薄发？
吉利德一直致力于MASH新药的研发，通过搭建管线和合作等方式进一步推进研究MASH创新疗法，尤其是为有着巨大未被满足的需求的进展性肝纤维化患者研发创新疗法。
2019年1月，吉利德科学和韩国Yuhan公司两家公司已经签订了一项许可和合作协议，将共同开发用于治疗MASH所致的晚期纤维化的新治疗方案。
根据这项协议，吉利德将获得全球开发和商业化新型靶标并未披露的小分子的权利；在韩国，Yuhan仍将保留某些特定产品的商业化权利。Yuhan和吉利德将联合开展临床前研究，吉利德将负责全球临床开发。
在最终候选药物选择阶段，临床前数据不足或是最终难以说服吉利德留下相应权利的原因。本次合作终止后，意味着吉利德失去了2019年签订该协议时支付的1500万美元首付款，尽管此举也将避免其支付协议中与里程碑相关的7.7亿美元。
事实上，这并非吉利德首次在MASH领域研发陷入低谷。2019年，吉利德宣布其MASH药物ASK1抑制剂selonsertib在两项MASH试验中相继失败。2019年2月，该药物用于MASH诱发代偿期肝硬化患者治疗的临床三期（STELLAR-4）试验错过治疗终点；同年4月，另一项三期研究的顶线数据也遗憾未能达到预先指定的主要终点。
尽管如此，吉利德并没有完全放弃肝脏领域的开发，在扩充NASH管线方面一直在不停地“买买买”，先后通过收购Phenex、Nimbus Therapeutics、Scholar Rock等标的扩充公司的MASH管线，而后还与AI企业强强联合实现跨界创新。
目前，仍在吉利德临床管线中列出的唯一MASH项目是诺和诺德的司美格鲁肽与cilofexor和firsocostat的组合，相关产品权益分别是吉利德从Phenex Pharmaceuticals和Nimbus Therapeutics许可获得的。
此外，2024年年初，吉利德支付了43亿美元收购CymaBay Therapeutics，为的就是后者开发的原发性胆汁性胆管炎药物seladelpar。据悉，这家生物技术公司此前一直在MASH中探索seladelpar的临床治疗潜力，直到2019年的试验失败。
业内普遍认为，MASH领域长期以来一直面临着诸多挑战，其复杂的发病机制被认为是目前仍无针对性药物研发上市的根本原因。尽管吉利德在MASH治疗药物的开发过程中屡遭挫折，但其积累的丰富经验或将助其在未来的研发中找到突破口。
MASH药物研发投入大，开发周期长，被认为是慢性病领域的黑洞。自1980年MASH这一疾病被提出来，这条研发路上从未缺少MNC前仆后继的身影。除了吉利德，强生、默沙东、BMS、诺华等药企曾布局的多款产品，也均惨遭失败。
2023年2月，强生在战略研发组合审查之后，决定将ARO-PNPLA3（以前称为JNJ-75220795）全部权利交还给RNA药物公司Arrowhead。这是一款在研的siRNA药物，采用Arrowhead专有的TRiMTM平台开发，旨在降低含PATATIN样磷脂酶域蛋白3在肝脏表达，以实现治疗目的。
该疗法源于强生与Arrowhead在2018年达成的37亿美元合作，二者共同开发和推广乙肝RNAi疗法ARO-HBV，且强生可以选择最多三种针对其它疾病的RNAi药物与Arrowhead展开研发合作，ARO-PNPLA3就是其中之一。目前，强生的管线中尚无MASH在研药物。
同年4月，因为疗效问题，默沙东也终止了一款MASH产品MK-3655的继续开发，并归还该药及其相关化合物获取的许可权。MK-3655是一款激活β-Klotho/FGFR1c受体复合体的在研单克隆抗体，2018年默沙东与NGM Biopharmaceuticals建立合作伙伴关系开发该药物。
目前，Efinopegdutide是默沙东在MASH赛道在研的核心产品，该药是默沙东于2020年花费8.6亿美元潜在里程碑金额从韩美制药购买的韩国以外的全球开发、生产和商业化独家许可权。在此之前，Efinopegdutide曾被强生买下用于肥胖适应症的开发，然而在2019年7月，强生终止合作，退回Efinopegdutide的全球权益。
与此同时，在2023年研发日上，BMS宣布砍掉已经完成临床2期研究的管线BMS-986263。该药物是一项针对热休克蛋白47的RNAi疗法，由BMS于2016年预付1亿美元从日本生物技术公司Nitto BioPharma引进。BMS曾经开发BMS-963272用于MASH治疗，这是一种单酰基甘油酰基转移酶2抑制剂，在进入MASH治疗临床1期后，于2022年4月终止该研究。2021年11月，BMS又叫停Pegbelfermin的中期开发，这是一款成纤维细胞生长因子21（FGF-21）类似物，其从Ambrx引进。
值得一提的是，诺华也先后放弃了两款MASH在研药物，分别是与Pliant合作的整合素αvβ1小分子抑制剂PLN-1474，以及与辉瑞合作的FXR 激动剂 tropifexor。这意味着，MASH已不再是诺华重点聚焦的疾病领域之一。
尽管有很多MNC折戟在MASH领域，但这些经验的积累对于领域非常重要，正是前车之鉴才让科学家对MASH的认知不断加深，相关新药研发也逐渐取得了一定喜人的成绩。
比如，Madrigal的THR-β药物Resmetirom终于在2024年3月上市，成为全球首款NASH获批新药，打破了MSAH领域四十年的研发黑洞。这也吸引着更多药企入局，例如Arrowhead与GSK合作开发治疗MASH的RNAi疗法，勃林格殷格翰今年在MASH小核酸创新疗法上达成两笔合作等。
不可否认的是，随着小核酸技术的治疗潜力的逐渐显现，跨国药企们在MASH赛道利用小核酸技术的热情将持续高涨。可以预见，随着科学技术的不断迭代发展，制药企业不会缺席MASH这一充满想象空间的蓝海市场。
