重磅品种市场前景的持续增长，吸引了越来越多的国内企业加快仿制步伐。
日前，鲁南制药宣布其成员企业山东新时代药业以4类仿制药申报的沙库巴曲缬沙坦钠片（商品名：济欣）获得国家药监局批准上市，并视同过评，成为国内第15家拿到该药生产批文的药企。值得一提的是，沙库巴曲缬沙坦钠片的原研药正是诺华旗下最畅销的重磅产品诺欣妥（Entresto）。
作为全球首个获批的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，沙库巴曲缬沙坦钠片在治疗心衰和高血压方面疗效确切且安全性良好，已被多个国际权威指南推荐使用。这也让诺欣妥迅速成长为诺华的“重磅炸弹”，其在2023年全球销售额超过60亿美元，同比增长超过30%。然而，诺欣妥正面临日益严峻的“专利悬崖”竞争压力。
在国内市场，早在山东新时代药业之前，已有齐鲁制药、石药欧意、科伦药业、正大天晴等14家药企拿到了沙库巴曲缬沙坦钠片的仿制药生产批文。而根据CDE公布的在审品种目录，还有葫芦娃药业、华润双鹤利民、润都制药、新华制药等17家药企的沙库巴曲缬沙坦钠片仍在审评审批当中。
面对已经突破原研专利壁垒并实现商业化的首仿品种，以及未来接踵而至的仿制药，诺华将如何应对？
全球销售峰值70亿美元
专利悬崖下诺华如何攀登？
作为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂与脑啡肽酶抑制剂的复方制剂，沙库巴曲缬沙坦钠片能够同时作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统与利钠肽系统，发挥舒张血管、降低血压、促进尿钠排泄和逆转心脏重构等作用。因能对心血管起到双重保护作用且具有良好的临床获益，沙库巴曲缬沙坦钠片已被列为心力衰竭与高血压诊疗指南推荐的一线用药。
沙库巴曲缬沙坦钠片的原研药为诺华的诺欣妥，其最早于2015年在美国获批上市，用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭。凭借对心血管起到的双重保护作用以及在临床实践中的突出表现，诺欣妥仅用了三年时间，就让其全球销售额超过了10亿美元，迅速成长为诺华的“重磅炸弹”。
近年来，诺欣妥的全球销售额仍在持续攀升，2023年已经达到60.35亿美元，同比增长31%，成功超越了银屑病治疗药物IL-17A拮抗剂司库奇尤单抗注射液（可善挺，Cosentyx），成为诺华最畅销的主打产品。在2024年上半年，诺欣妥仍为诺华贡献了37.77亿美元的营收，占公司总营收的16%，同比增长亦达30%。
诺华在财报中指出，中国市场对诺欣妥在美国地区以外的销售额增长作出了强有力的贡献。2017年9月，诺欣妥在中国获批用于射血分数降低的慢性心力衰竭治疗，通过创新机制开启国内心衰治疗的新纪元。2021年6月，诺欣妥又在国内获批原发性高血压适应症。值得一提的是，中国也是诺欣妥在全球范围内第一个提交高血压适应症申请并首批获批的国家。
自2022年开始，从心衰到高血压，诺欣妥在国内进入全适应症医保时代，市场迎来快速放量。米内网数据显示，在中国三大终端六大市场，沙库巴曲缬沙坦钠片2022年的销售额合计超过23亿元，2023年销售规模超过38亿元，且2024年上半年的增长率达到38.20%，市场规模加速增长。
基于在国际指南中较强的指导地位，并伴随医疗保健专业人员处方基础的持续扩大和在心脏病学的深度增加，诺华对诺欣妥的市场潜力持续看好，其在2023年财报中预测该药的销售峰值有望达到70亿美元。从销售数据来看，诺华或有望在今年达成这一目标。
除了持续渗透已有的心衰和高血压用药人群，诺华也正在拓展诺欣妥新适应症的覆盖范围。2023年3月，诺华宣布欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）通过了针对诺欣妥的一项积极意见，建议批准其用于治疗1到小于18岁症状性慢性心力衰竭伴左心室收缩功能障碍的儿童患者的新适应症。
心力衰竭是儿童发病和死亡的重要原因，有数据显示，在所有因儿童心脏病入院的患者中有多达三分之一是由心力衰竭引起的，这些患儿住院治疗与死亡风险增加20倍相关。上述积极意见是基于迄今为止所进行的最大规模儿童心力衰竭研究III期PANORAMA-HF临床试验52周的最终数据，以及III期PARADIGM-HF试验的成人心力衰竭数据外推至儿童患者的数据。
在美国，诺欣妥已于2019年10月获批用于治疗左心室收缩功能障碍引起的儿童心力衰竭。在批准该儿童适应症的基础上，欧盟也将诺欣妥的监管数据保护期延长至2026年11月。但尽管如此，诺欣妥的“专利悬崖”也是日渐逼近，留给诺华应对调整的时间所剩无几，国内外医药巨头布局仿制药的大幕已经拉开。
国产仿制药已入市
价格战即将开打？
在业内看来，具有特定的化学和晶体结构，是沙库巴曲缬沙坦钠片能够发挥出突破性创新疗效的关键因素之一。
从分子结构上看，沙库巴曲缬沙坦钠片的活性成分LCZ696是由沙库巴曲与缬沙坦按1:1摩尔比例结合而成的盐复合物晶体，每个药物分子含有2.5个结晶水。作为一种具有特定化学组成和稳定晶型的超分子复合物，这种共晶结构不仅确保了片剂的储存稳定性，还增强了缬沙坦在人体内的生物利用度。
为保持市场独占权和竞争力，诺华为诺欣妥建立了完善的专利保护网络，覆盖了其配方、结晶形式、给药方案等多个方面，确保了其在美国的专利保护期可增长至2036年5月。然而，即便拥有强大的专利保护，诺华的诺欣妥同样面临着激烈的专利挑战。
诺欣妥美国专利情况
2024年7月，FDA驳回了诺华此前关于至少在2024年2月16日之前（基于2021年HFDEF适应症批准附带的额外三年独占期）不要批准任何Entresto仿制药的请愿，认为该药的独占权覆盖范围权利均已告终。此外，FDA也驳回了诺华关于Entresto专利保护的其他两个主要请求，认为仿制药申请者可以通过适当调整其产品标签，来规避侵犯该药现有专利权问题。
这一裁决无疑为Entresto仿制药打开了大门，将对Entresto的市场独占权构成挑战，并可能加速仿制药的上市进程。诺华在财报中坦言，出于预测的目的，Entresto或将在2025年年中失去美国市场的独占权，这意味着该药彼时将面临同类药物的直接竞争。尽管欧盟市场暂时得以喘息，但包括美国和中国在内的仿制药竞争已经燃起战火。
在中国，诺欣妥同样拥有三项已授权的专利保护，专利号分别为ZL200680001733.0、ZL201210191052.2和ZL201110029600.7，涵盖了固体复合物及其晶体形式（含2.5个结晶水）、固体复合物及其晶体（0-3个结晶水）和药物组合物。但这些专利都在国内面临了不同程度的挑战，目前仅剩前两项专利均处于有效状态，其20年专利保护期直至2026年11月届满。
不过在2023年8月，南京方生和医药子公司南京一心和与石药欧意的沙库巴曲缬沙坦钠片获批上市，并视同过评。至此，该品种的首仿之争落下帷幕。值得一提的是，南京一心和的沙库巴曲缬沙坦钠片（一心坦）规避了原研药含有2.5个结晶水的晶型专利障碍，采用含有3个结晶水的新晶型，实现了仿制药的合法提前上市，并通过复星医药实现商业化。
据悉，一心坦（200mg）的挂网价格比原研药诺欣妥降低了15%以上。在业内看来，这将为国内庞大的高血压心衰患者提供高品质可负担的新选择，进一步提升该类药物的临床可及性。值得强调的是，一心坦治疗轻中度原发性高血压合并2型糖尿病肾脏病患者的临床研究（NCT06501651）已于2024年10月启动，有望加速拓展新的适应症。
此外，华瀚医药的沙库巴曲缬沙坦钠片（悦欣妥）亦已获得诺华原研专利的完整授权，可以在原研专利保护期内提前合法上市。这源于2018年8月，南京华讯知识产权顾问有限公司与诺华在专利无效诉讼中达成和解协议，获得沙库巴曲缬沙坦钠片在国内提前上市的许可，并独家转许可给予华瀚医药，使其成为国内合法取得原研许可上市销售的仿制药。
而山东新时代药业此番成功获批的沙库巴曲缬沙坦钠片，虽然因诺欣妥专利权问题暂时无法上市销售，但未来随着原研专利到期，市场竞争未雨绸缪，这对于每一个市场参与者都显得异常重要。截至目前，已有15家国内药企的沙库巴曲缬沙坦钠片已经获批，其中不乏齐鲁制药、石药欧意、正大天晴、科伦药业等知名企业。
而围绕这一款心血管疾病领域的大品种，国内药企的市场布局依然十分激烈。根据CDE公布的在审品种目录，还有葫芦娃药业、华润双鹤利民、润都制药、新华制药等17家药企的沙库巴曲缬沙坦钠片仍在审评审批当中。
当前，第十批国采已在报量，竞争最卷的品种符合申报资格企业数超过30家。若不是原研因专利权未到期，沙库巴曲缬沙坦钠片也将榜上有名。毫无疑问，未来随着越来越多的仿制药获批，该产品的市场规模有望进一步扩大，但随之而来的是竞争不断加剧的市场环境，原研和仿制大战一触即发。
