专栏名称: 泛生子基因

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【GeneThinkTank】为什么有的肺癌患者免疫治疗效果不好？这里给你答案！

泛生子基因 · 公众号 · 医学 · 2017-12-08 17:30

正文

GeneThinkTank 是涵盖了神经系统、呼吸系统、消化系统的科普专栏，点击文末“阅读原文”可查阅往期文章。

从2015年美国前总统卡特的晚期黑色素瘤在免疫治疗的作用下神奇消失，到今年免疫治疗药物首次不区分肿瘤来源的获批，免疫治疗已然赚足了眼球。而肺癌作为免疫原性较强的肿瘤，也显示出了对PD-1/PD-L1免疫治疗的良好响应。但令人匪夷所思的是，整体肺癌患者使用PD-1/PD-L1免疫治疗的有效率却不到20%！让我们一探究竟。

好消息：肺癌获批免疫药

目前肺癌已经获批了三种免疫治疗药物，另外，Durvalumab获得了FDA突破性疗法的认证，药物名称及获批适应症总结如下：

表1：肺癌获批免疫治疗药物信息汇总

坏消息：有药也要看疗效

虽然已经有三种免疫治疗药物的获批，但肺癌患者免疫治疗的有效率还是有限的，尤其是不进行精准诊断而盲目使用免疫治疗，有效率还不到20%。原因很复杂，简单说是啥：一个“圈圈的故事”。

肿瘤的免疫循环

主要是人体免疫系统识别并杀死肿瘤细胞的过程，这个过程循环往复，每一个过程都受到精细的调控，因此被称为肿瘤的免疫循环。大致过程如下图：

图1.肿瘤的免疫循环（Dannil and Ira, 2013）^[1]

①肿瘤细胞凋亡后释放特异性抗原；

②肿瘤抗原被树突细胞（Dentric cells, DC）识别和处理；

③树突细胞识别抗原后，迁移至淋巴组织，与T细胞形成MHC I/II复合体，从而将抗原传递给T细胞，T细胞发生活化和增殖；

④增殖活化的T细胞流出淋巴组织，进入血液，通过血液运送至肿瘤组织；

⑤到达肿瘤组织后，T细胞渗透进入肿瘤组织；

⑥T细胞识别肿瘤细胞；

⑦T细胞杀死肿瘤细胞；

正常情况下，人体免疫系统能够按照“剧本”准确杀伤变异细胞。然而肿瘤细胞狡猾的很，它能够调控免疫循环中的某些环节，逃避或抑制免疫系统对自身的杀伤作用，最终导致癌症的产生。

科学家隔空喊话：在哪跌倒就在哪组织战斗

针对肿瘤免疫循环的不同环节，科学家做了各式各样的科研探索，总体可以分为两类：

正向激活免疫细胞

如利用肿瘤特异性抗原制备的肿瘤疫苗，能够通过放大免疫循环第二步抗原的呈递来激活免疫细胞。但是结果并不如想象中顺利，举个例子，针对黑色素瘤的抗原MAGE，被制成疫苗后注射给病人，发现病人血液中识别此抗原的T细胞数量明显增加，肿瘤却依然继续生长，这说明肿瘤与免疫系统之间的关系并不是我们想象中那么简单，肿瘤一旦生长起来，形成微环境，各种各样的抑制机制就会启动，疫苗的治疗作用就被抑制了，导致即使血液中T细胞非常多，也没有办法起到抑制肿瘤的作用。因此，科学家们又想到了另一个方向：

克服肿瘤对免疫细胞的抑制机制

由此，科学家们做了很多实验验证免疫抑制机制的假说，我们经常提到的PD-L1就是免疫抑制机制的其中之一，针对这种免疫抑制机制制作的抗体类药物也获得了巨大的成功，PD-1/PD-L1免疫治疗的原理也很简单，就是解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，把肿瘤微环境中被抑制的免疫反应纠正过来（图2）。

图2.PD-1/PD-L1抗体通过解除肿瘤细胞对T细胞的抑制起作用

为什么PD-1/PD-L1药物对有些人疗效不好？

既然PD-1/PD-L1药物能够解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，为什么还是有些人疗效会不好？

第一个原因是有些肿瘤的免疫逃逸机制不是PD-1/PD-L1。

有些肿瘤是不以PD-L1为抑制机制的，而是存在其他的抑制机制，这就需要进一步研究在不同的患者个体中，肿瘤用什么分子机制来逃避免疫反应，从而采取针对性的治疗方式。

第二个原因是肿瘤组织中T细胞的浸润程度较差。

T细胞的浸润程度，也就是免疫循环的第五步，简单的说，肿瘤组织即使有PD-L1的高表达，如果T细胞很少或者进不去的话，免疫治疗的效果也不会好。而T细胞浸润程度差的原因，目前有两种假设，第一种假设是T细胞没有被激活，这种情况的原因，往往是肿瘤抗原释放较少（图3A）；第二个假设就是T细胞已经大量产生了，但由于受到肿瘤微环境中某些因素的抑制，被排斥在肿瘤组织外围无法进入（图3B）。

图3.T细胞浸润程度差的两个假设(Demaria et al., 2016)^[2]

因此，我们除了需要寻找合适的标志物作为免疫治疗有效的标准外，还需要更多的努力和尝试，解决免疫治疗效果不好的这部分人群的问题，这就是我们下一篇要讨论的问题，如何将冷肿瘤变成热肿瘤，敬请期待！

参考文献

[1] Chen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.[J]. Immunity, 2013, 39(1):1.

[2] Demaria S, Coleman C N, Formenti S C. Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy[J]. Trends in Cancer, 2016, 2(6):286-294.

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