肿瘤微环境（TME）是肿瘤生长、免疫逃逸和治疗抵抗的重要“避风港”。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）因在免疫抑制、肿瘤促进和治疗耐药中扮演重要角色，已成为癌症免疫治疗领域的研究热点。然而，由于巨噬细胞对外源基因的转染表达存在炎症反应，而且如何有效地靶向巨噬细胞一直是一个技术难点。2025年1月15日，浙江大学药学院\良渚实验室平渊团队在Science Translational Medicine杂志发表题为 Macrophage-specific in vivo RNA editing by anti-inflammatory polymeric formulation promotes phagocytosis and tumor immunity in mice 的研究论文，提出了一种基于聚β-氨基酯（PBAE）递送系统和RNA编辑技术的巨噬细胞特异性编辑平台（MAGE），该研究通过靶向巨噬细胞的RNA编辑技术，有效破坏“Don’t Eat Me”信号通路，增强巨噬细胞吞噬能力，从而逆转免疫抑制微环境。巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中具有双重作用。一方面，它们能够通过吞噬肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用；另一方面，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通常在肿瘤微环境中被重新编程为促肿瘤表型。近年来，“不要吃我”（Don't eat me）信号，如CD47-SIRPα和CD24-Sig10轴，被证明是肿瘤细胞逃避免疫系统的重要机制。然而，抗体阻断这些信号的策略往往因为特异性不足导致副作用较多。相较之下，通过基因编辑技术直接靶向巨噬细胞表达的SIRPα和Sig10可能是一种更为精准的解决方案。但巨噬细胞在基因递送中存在两个主要挑战：外源DNA易被降解：巨噬细胞具有强大的核酸传感机制（如AIM2和cGAS-STING通路），能快速识别并降解外源DNA，导致转染失败。炎症反应强烈：巨噬细胞暴露于外源核酸时，往往伴随着大量炎性因子的释放，这不仅限制了基因编辑的效率，还可能破坏免疫微环境。基于此，开发一种既高效又低炎症反应的巨噬细胞基因递送工具显得尤为重要。图1. 基于PBAE构建的巨噬细胞靶向RNA编辑递送系统（MAGE）的构建和应用示意图
巨噬细胞靶向转染技术：研究团队开发了一种基于聚β-氨基酯（PBAE）的基因编辑器质粒递送系统，结合了四臂分支拓扑结构和羧化甘露聚糖涂层，实现了对巨噬细胞的高效特异性转染。RNA编辑增强吞噬功能：MAGE系统携带CasRx基因编辑工具，通过靶向抑制巨噬细胞表面受体SIRPα和Sig10的表达，增强了巨噬细胞的吞噬功能，并促进了抗原呈递和T细胞的活化。研究发现，MAGE系统能够有效抑制肿瘤生长，诱导长期免疫记忆，显著延长实验动物的生存期，并为临床转化提供了新的技术路线。浙江大学药学院毕业生陈宇轩博士及陈小红博士为该论文共同第一作者，良渚实验室\浙江大学药学院平渊教授为该论文独立通讯作者，主要合作者为中国科学院过程工程研究所魏炜研究员。平渊团队现招聘博士后等职位，有意者可投递简历（应聘理由备注“职位+姓名”）。https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历原文链接：
10.1126/scitranslmed.adl5800
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