【4184】岁末佳盼，HER2-晚期乳腺癌ADC药物OS年度盘点

• 在 HER2-晚期乳腺癌治疗领域，近年来ADC药物的研究进展显著。其中SG表现亮眼，TROPiCS-02研究、EVER-132-002研究、ASCENT研究均已达OS终点。SG是目前唯一在HR+和HR-晚期乳腺癌人群中均取得统计学显著OS获益的ADC。

• 在其他Trop-2 ADC中，Dato-DXd相关研究正在进行，目前仅有SKB264在OS方面取得一定突破。此外，抗HER2 ADC T-DXd的DB04研究已达OS终点，但在HR-人群中的OS未达统计学显著差异。希望随着研究的不断深入，能有更多 ADC 药物在HER2-晚期乳腺癌治疗中取得兼具统计学意义及临床意义的OS改善，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。
  

HR+/HER2-乳腺癌约占整体乳腺癌的70%[1]。对于 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，一线接受CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗后的耐药问题无可避免，并且后续尚无标准的治疗方案。在此背景下，以SG为代表的ADC药物取得了多项令人瞩目的研究进展，为这类患者提供了新的治疗选择。

SG由靶向Trop-2抗原的人源化IgG1抗体与伊立替康（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）的代谢活性物SN-38偶联而成[2]。其Ⅲ期TROPiCS-02研究旨在评估SG与医生选择化疗（TPC）在接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂以及经历过2至4线化疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性[3]。既往该研究公布的数据表明[3,4]，与 TPC 组相比，SG 组可显著改善中位无进展生存期（mPFS）（5.5 个月 vs. 4.0 个月；HR=0.66，95% CI 0.53-0.83；P=0.0003）以及mOS（14.4个月 vs 11.2个月），死亡风险降低 21%（HR=0.79，95% CI 0.65-0.96；P=0.020）。

EVER-132-002研究[5]是由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队牵头开展的TROPiCS-02亚洲桥接研究，今年该研究结果在重磅医学期刊《Nature Medicine》（IF：58.7）上正式发表。其结果显示，SG组和TPC组经盲态独立中心（BICR）评估的mPFS分别为4.3个月和4.2个月（HR=0.67，95%CI 0.52-0.87；P=0.0028），可降低33%疾病进展或死亡风险；SG组和TPC组的中位OS分别为21.0个月和15.3个月[5]。综合来看，EVER-132-002研究在OS获益方面与TROPiCS-02研究中总体人群的获益趋势一致，且这两项研究的PFS、OS双重阳性结果获得了国内外专家一致认可，引起了热烈反响，也为SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的应用提供了充分的循证医学证据。

Dato-DXd、SKB264是近期逐渐进入大众视野的新型Trop-2 ADC，这些药物亦在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域取得了一定研究进展。其中Ⅲ期TROPION-Breast01研究[6]评估了Dato-DXd对比医生选择化疗组（ICC）用于 HR+/HER2低表达或阴性（IHC1+或IHC2+/ISH-，IHC0）不可手术或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。其最新公布的结果显示，Dato-DXd组经BICR评估的mPFS较ICC组延长（6.9个月 vs 4.9个月；HR=0.63，95%CI 0.52-0.76；P<0.0001），但未达到OS终点（HR=0.84，95% CI 0.62-1.14）[6]。而SKB264单药用于治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究尚在开展中。既往仅有一项I/II期、单臂篮子试验评估了其用于内分泌治疗进展且晚期阶段至少接受了一线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效[7]。但该研究仅公布了mPFS结果（11.1个月；95%CI 5.4-13.1），OS数据尚不成熟。

HER2低表达乳腺癌约占HR+/HER2-乳腺癌的一半以上[8]，针对HER2靶点的ADC T-DXd在Ⅲ期DESTINY-Breast04（DB-04）研究[9]中评估了其用于HER2低表达晚期或转移性乳腺癌患者的疗效或安全性。数据显示，在HR+患者中，T-DXd组mOS较TPC组延长了6.3个月（23.9个月 vs. 17.6个月；HR=0.69，95%CI 0.55-0.87）。继DB-04研究后，DB-06研究[10]探索了T-DXd对HR+、HER2低表达或HER2超低表达晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。然而，对于我们所关注的OS数据而言，该研究的OS数据尚未成熟。

TNBC约占所有乳腺癌的15%-20%，与其他乳腺癌亚型相比，TNBC异质性强，具有发病年龄小、侵袭性强、易复发转移、预后差等特点[11]。既往mTNBC主要依赖化疗，但疗效并不理想。随着乳腺癌治疗步入ADC时代，以SG为代表的ADC药物为mTNBC治疗带来了新气象。

作为TNBC领域First-in-class的ADC药物，SG早已基于关键Ⅲ期ASCENT研究成果获得了美国食品药品监督管理局（FDA）以及中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，用于既往至少接受过2 种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或mTNBC成人患者。

ASCENT研究[12]的主要结果在2022年ASCO年会上公布，其基线无脑转移人群的结果显示，SG组mPFS 达到 5.6 个月，而 TPC 组仅为 1.7 个月（HR=0.39，95%CI 0.31-0.49）；SG组的mOS达到12.1个月，而TPC组为6.7个月（HR=0.48，95%CI 0.39-0.59），降低死亡风险达52%，取得了PFS和OS的双获益。

Dato-DXd用于mTNBC治疗的Ⅲ期研究尚在进行中。SKB264用于经治局部复发性或mTNBC的Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究[13]结果显示SKB264组与化疗组的mPFS分别为5.7个月和2.3个月（HR=0.31，95%CI 0.22-0.45；P<0.00001）；mOS分别为14.3个月和9.4个月（HR=0.53，95%CI 0.36-0.78；P=0.0006）。

T-DXd尚未在TNBC领域开展针对性的Ⅲ期临床研究，但该药物在HER2低表达乳腺癌领域开展的DB-04研究[9]入组了58例HR-/HER2低表达乳腺癌患者，因而该研究的HR-/HER2低表达亚组分析结果，或许能为T-DXd在mTNBC治疗中的应用提供一定的参考和启示。此数据显示，在HR-/HER2低表达患者中，T-DXd组与TPC组的mPFS分别为6.3个月和2.9个月（HR=0.29，95%CI 0.15-0.57），但T-DXd组mOS未达到统计学意义上的显著改善（17.1个月 vs. 8.3个月；HR=0.58，95%CI 0.31-1.08）。

总而言之，ADC药物为HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。其中SG在HER2-晚期乳腺癌治疗领域大放异彩，是目前唯一在HR+和HR-人群中均显示出统计学上显著OS获益的ADC，真正实现了让患者“活得更久、活得更好”的治疗目标。新岁将启，我们也期待在SG等创新ADC药物的引领下，能够为更多HER2-晚期乳腺癌患者的抗癌征程注入强劲动力。同时，我们也期待未来能有更多创新药物和治疗方案不断涌现，为乳腺癌患者带来全方位、多层次的治疗保障，进一步延长患者生存！