药物引起的间质性肺病(DILD)是抗肿瘤药物临床应用中常见的肺部不良事件(AE)之一。近年来,随着临床肿瘤学的快速发展,大量新型抗肿瘤药物获得批准上市并广泛应用于临床。随着抗体偶联药物(ADC)德曲妥珠单抗肺癌适应症在国内的获批,德曲妥珠单抗及未来更多ADC药物将也将广泛用于晚期肺癌的临床实践。
【肿瘤资讯-HER2大师课】特邀广州医科大学附属第一医院周承志教授解读相关DILD的临床管理。
博导、博士后合作导师
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组(CROC)秘书长兼青委副主委
广东省医师协会肿瘤肿瘤重症专委会主委”
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”
第五届“羊城好医生”
第一届“广州实力中青年医生”
第一批广东省医师协会“名医绝技”
药物引起的肺损伤是药物在呼吸系统包括气道、肺实质、肺血管以及胸膜等部位出现的不良反应的总称。药物性肺损伤的临床表现和累及部位多样,其中最常见的药物性肺损伤是药物引起的间质性肺病。由于DILD临床表现多样且缺乏特异性的诊断方法,且容易与肺部原发疾病以及肺部肿瘤进展、感染性疾病等肺部症状混淆,若处理不当,可能导致治疗暂停或中断,严重时甚至危及患者生命。因此,临床专家应正确认识、鉴别、及时处理DILD尤为重要[1]。
ADC类药物相关的间质性肺病(ILD)机制
与临床特点
ADC相关的肺损伤可能与以下因素有关[2]:①在非肿瘤部位(比如肺上皮细胞也可能表达HER2),ADC被靶点依赖性的内吞;②肺泡内免疫细胞中ADC的ERBB2非依赖性摄取;③来自靶细胞的游离载药的旁观者效应;④血液循环中被释放的载药。
免疫性肺炎发生率约4%-5%,临床研究显示ADC药物引起的所有级别ILD发生率约为10%。怀疑ILD通常是由于临床呼吸道症状新发或恶化,和/或出现提示性放射学结果。ILD无临床或放射学的特异症状,需要排除性诊断,应仔细排除其他可能的原因。
ILD其他病因
药物引起的ILD通常是在无症状患者中检测到放射学结果(根据不良事件通用术语标准[CTCAE]第5版,1级毒性)。当出现症状时,最典型的是疲劳、呼吸急促、呼吸困难、干咳、胸痛、发烧和皮疹。ILD的症状发作通常高度可变,可立即发作到缓慢进展都有可能。怀疑ILD时,除询问症状外,应进行全面的病史检查,包括实验室检查、肺功能测试、支气管镜检查伴支气管肺泡灌洗、放射学检查等。
诊断路径
支气管镜检查和支气管肺泡灌洗是诊断ILD的有用工具,药物诱导ILD的情况下,支气管肺泡灌洗结果可能显示淋巴细胞增多、嗜酸性粒细胞增多或嗜中性粒细胞增多,以CD8+细胞为主的淋巴细胞性肺泡炎最为常见。除外细胞计数,细胞形态学检查可提供与特定药物相关的特征,比如恶性细胞支持癌症进展等。应结合临床、影像学和病理学等信息综合评估和判断。
经支气管活检常发现肺泡和间质水平的病变,如肺泡结构紊乱和肺泡上皮纤维化。特异性发现可提示肺损伤的不同原因,但并不是药物诱导ILD的特异性标志。胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)在检测药物诱导的ILD方面灵敏度较高,常见表现包括广泛的斑片状实变、毛玻璃样阴影,伴或不伴小叶内网状阴影和间隔增厚。但需要注意的是这些模式不是药物相关ILD的特异性原因,诊断不能仅依赖于HRCT[1,2]。
胸部高分辨CT及其检查原则 [1]
在启动抗肿瘤治疗之前,识别高危人群并合理选择治疗药物至关重要。通过胸部影像学和血液学检查,医生能够排查ILD相关危险因素,包括年龄(大于60岁或儿童)、吸烟史、职业暴露史、基线期肺部病变(特别是间质性肺炎)、肺部手术史、呼吸功能下降等,综合考虑这些因素[2,3],医生可以更准确地权衡治疗的获益与风险,为患者选择肺毒性风险较低的抗肿瘤药物,抗肿瘤治疗过程中密切监测呼吸系统症状体征,以确保治疗的安全性和有效性。
根据一般药物相关ILD指南,以及更成熟的免疫治疗相关ILD管理指南调整管理策略是合理的。目前来说,临床上还没有特别有效的药物迅速改善ADC引起的肺损伤。单纯性肺损伤、药物引起的肺损伤或ADC导致的肺损伤,临床上以激素治疗为主,糖皮质激素需要在停止抗肿瘤药物治疗的基础上使用。
当激素不敏感或限制使用时,临床可尝试免疫抑制剂、抗纤维化治疗、基础疾病的治疗、拮抗剂、支持治疗。其中肺部感染是需要考虑的关键问题,呼吸机支持也非常重要,若呼吸损伤是长期过程,呼吸支持能够一定程度上打断这种恶性循环,为免疫抑制剂、激素治疗、丙种球蛋白的应用,创造更好的条件。需要强调的是:激素治疗固然有效,激素疗效不佳时,有两个方面需要尤其关注,一是考虑呼吸机的支持治疗,二是特别需要考虑是否存在感染,慢性期还应考虑抗纤维化治疗,可能影响患者的疾病、肺损伤。
中国专家共识给出了较明确的治疗意见[2]:对于G1级别的ILD,如果症状在给药后28天内缓解,可以维持原治疗方案;如果缓解超过28天,应降低剂量一级。若在疗程第2天之后发生1级ILD且在末次输注后49天内未缓解,应考虑停药。
对于G2级别的ILD,建议永久性停药,并开始使用至少1mg/kg/d的激素治疗,如泼尼松,直至症状改善,然后在至少4周内逐渐减量。治疗期间需密切监测症状,如有需要,应进行再次影像学检查。如果5天内症状加重或无改善,应考虑增加激素剂量,并可改用静脉给药,如甲泼尼龙。同时,应重新评估其他可能的病因,并完善相关检查。
对于G3级别的ILD,需要住院治疗,立即开始大剂量甲泼尼龙静脉输注治疗,如500-1000mg/d,给药3天,随后至少1mg/kg/d泼尼松至少14天,直至症状完全缓解,然后在至少4周内逐渐减量。同样,需要密切监测症状并进行再次影像学检查。如果3-5天内症状无改善,应重新考虑其他病因,完善检查,并考虑使用其他免疫抑制剂或根据本地临床实践进行治疗。
多学科团队(由肿瘤科、呼吸科、放射科、病理科医师和药剂师等)是DILD诊疗的关键,对DILD的早期发现、准确诊断、全程管理及预后改善等方面均具有重要意义,尤其对于非呼吸系统肿瘤专家而言更加重要。
当患者采用抗肿瘤药物治疗后出现新发的胸闷、气短、咳嗽或原有呼吸系统症状加重、肺部阴影持续不缓解等,且怀疑与抗肿瘤药物相关时,建议及时进行MDT联合会诊评估,以共同制定管理决策[1]。当临床患者出现肺损伤时,往往不是单纯性药物相关肺损伤,很有可能合并感染、肿瘤进展等,也需要呼吸科医生参与MDT,并提供更好的决策。
ADC药物德曲妥珠单抗在HER2突变非小细胞肺癌领域取得重大突破,为此类患者带来了全新选择,推动了ADC药物在抗肿瘤领域的大迈步。深入理解ADC相关ILD的管理和治疗流程,将为ADC药物的广泛应用铺平道路,以保证ADC药物在肺癌治疗中的潜力得到充分发挥。期待未来德曲妥珠单抗在临床实践中为真实世界患者带来优质疗效和获益。
[1]抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(7):693-702.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220412-00244.
[2]Tarantino P, Modi S, Tolaney SM,et al. Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates: A Review. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):1873-1881. doi: 10.1001/jamaoncol.2021.3595. PMID: 34647966.
[3]Schwaiblmair M, et al. Open Respir Med J. 2012;6:63-74
责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
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