近日，美国FDA批准了替尔泊肽用于治疗肥胖者的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），成为有史以来全球首个专门用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的药物。这是替尔泊肽继2023年11月获批用于肥胖症之后，获得的第二项适应症。
替尔泊肽再次以夺目佳绩强势“出圈”，吸睛无数，礼来“挖到金矿”。
全球首个
12月20日，礼来（Eli Lillyand Company）宣布FDA已批准其重磅疗法替尔泊肽（Zepbound）用于改善中重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）肥胖患者的打呼情况。成为全球首个也是唯一一个用于治疗该睡眠呼吸障碍疾病的处方药（图1）。12月获FDA批准药物可见药渡昨日文章：汇总：12月FDA批准上市的重磅药物。
Zepbound是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。2022年5月，替尔泊肽（Mounjaro）获得FDA批准，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。2023年11月，替尔泊肽（Zepbound）再次获批，用于使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。而这次批准治疗OSA患者，则是Zepbound在美国一年多内获批的第二项适应症。Tirzepatide是一款GIP/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路。GIP和GLP-1是调控血糖的天然的肠促胰岛素激素。替尔泊肽（Mounjaro）于2022年5月获得美国FDA批准，用于与控制饮食和锻炼联用，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。去年11月，tirzepatide（Zepbound）再获FDA批准，用以使肥胖或超重成年患者减轻体重并保持体重稳定。成为首个获批的GIP/GLP-1受体双重激动剂。此次批准主要基于3期临床试验SURMOUNT-OSA的积极结果。该试验评估了Zepbound（10 mg或15 mg）用以治疗中重度OSA肥胖患者的效果，无论患者是否佩戴气道正压通气装置（PAP）治疗。结果显示，这项3期、双盲、随机、对照临床试验结果显示，在中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并肥胖的患者中，替尔泊肽显著降低了呼吸暂停-低通气指数（AHI）、体重、低氧负荷、超敏C反应蛋白（hsCRP）浓度以及收缩压，并改善了睡眠相关患者报告的结局（图2）。除了改善OSA症状外，接受Zepbound治疗的成人平均体重减轻了45磅（18%），而同时接受PAP治疗的患者则平均体重减轻了50磅（20%）；相比之下，安慰剂组分别仅减轻了4磅（2%）和6磅（2%）。
图2.AHI和体重的变化
替尔泊肽此次新适应症的获批，不仅填补了睡眠呼吸障碍疾病领域的治疗空白，为 OSA 肥胖患者提供了新的治疗选择，也为礼来带来巨大的市场竞争优势，为礼来的持续发展提供了有力支持。
新晋药王
12月4日，礼来公告，替尔泊肽（Zepbound）与司美格鲁肽（Wegovy）相比，平均减重效果高出47%（图3）。成为新晋“减肥药王”。
图3.替尔泊肽的平均减重效果高出47%
上述结果基于SURMOUNT-5的3b期临床试验，SURMOUNT-5是一项多中心、随机、开放标签的3b期试验，旨在评估替尔泊肽与司美格鲁肽在肥胖或伴有一种或多种如高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停症或心血管疾病共病的超重成人中的疗效和安全性，这些参与者均未患有糖尿病。结果显示，72周时，替尔泊肽组受试者的体重平均降幅为20.2%，而司美格鲁肽组的平均降幅为13.7%。对于伴有至少一种体重相关疾病但无糖尿病的肥胖或超重成人中，替尔泊肽在主要终点和所有五项关键次要终点上均表现出优效性。司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，它能够刺激胰岛素的生成，并抑制胰高血糖素分泌，降低食欲和食物摄入量。司美格鲁肽（Ozempic）最初作为2型糖尿病的治疗药物获批上市，鉴于其在减重方面的显著效果，2021年6月，司美格鲁肽（Wegovy）被FDA批准其用于治疗普通肥胖患者。
图4.替尔泊肽与司美格鲁肽结构
替尔泊肽（Zepbound）和司美格鲁肽（Wegovy）都是GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类药物。两者的主要区别在于靶点。替尔泊肽（Zepbound）可以同时激活GIP和GLP-1激素受体，而司美格鲁肽（Wegovy）只作用于GLP-1受体（图4）。司美格鲁肽一直被视为是替尔泊肽的最强劲的对手，据礼来财报，Mounjaro（替尔泊肽，2型糖尿病）和Zepbound（替尔泊肽，减重），在前三季度合计贡献了110亿美元的销售收入，与诺和诺德司美格鲁肽的差距逐渐缩小。而随着两款药物的“头对头”研究显示替尔泊肽在减肥效果方面胜出。双方的差距可能会继续缩小。此外，礼来成功克服了此前的供应链难题，使得Zepbound的所有规格在美国市场上都可以得到。相比之下，诺和诺德在向美国市场供应Wegovy方面仍然面临困难。替尔泊肽正在步步逼近司美格鲁肽。
礼来研发管线丰富，内分泌、肿瘤及免疫疾病等多个治疗领域“全面开花”。新管线布局主要包括GLP-1R、EGFR、PD-1、INSR等靶点，涉及化药、单抗、多肽、双抗、siRNA、基因治疗药物等类别。内分泌领域一直是礼来重点布局方向，从业绩来看也是礼来的王牌业务，据礼来2024上半年财报，礼来在糖尿病和减重领域总收入130.076亿美元，同比增长42%。旗下三大单品度拉糖肽（Trulicity）、替尔泊肽（Tirzrpatide）、恩格列净（jardiance）分别实现收入27.019亿美元、66.58亿美元、14.561亿美元占总营收的比重13.5%、33.2%、7.3%。其中，替尔泊肽领跑全球减重市场，多项新适应症持续开发，包括射血分数保留的心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管风险、非酒精性脂肪性肝病等（图5）。
图5.替尔泊肽多项新适应症开发管线
在肿瘤领域，礼来拥有CDK 4/6抑制剂Abemaciclib这一大单品，RET抑制剂Selpercatinib与BTK C481S抑制剂Pirtobrutinib也陆续进入商业化阶段，2023年以来，礼来明显加速肿瘤领域收购扩张步伐，补强肿瘤领域短板。同时，CDK4/6抑制剂Abemaciclib获批后保持增势，据2024ASCO数据显示，受乳腺癌早期适应症推动，2024Q1Abemaciclib全球销售额强劲增长40%；美国近60%的高危早期癌症患者接受了Abemaciclib治疗，2024Q1其美国总处方量增速超32%，超过CDK4/6整体市场规模增速。免疫领域，礼来有诸多布局（图6），靶点涉及JAK、IL-17和IL-23、PD-1、CD19、RIPK1等等。除了已获批上市的JAK1/2抑制剂巴瑞替尼、IL-17单抗依奇珠单抗、IL-23p19拮抗剂mirikizumab、IL-13特异性抗体lebrikizumab，还有10多款临床在研的免疫学研发管线，治疗领域涉及类风湿关节炎、斑秃、特应性皮炎、银屑病等。在中国，依奇珠单抗注射液和巴瑞替尼片也已经获批上市。
图6.礼来免疫领域管线
减肥领域热度高企，礼来市值随之“水涨船高”。替尔泊肽和司美格鲁肽的3期临床头对头试验中，礼来优势尽显，行业信心充足，市场前景广受看好，未来增长态势令人瞩目。[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-medication-obstructive-sleep-apnea[2]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2404881[3]https://www.lilly.com/en-CA/news/press-releases/2024.12.4-tirzepatide-surmount-5-h2h
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