免疫系统的T细胞可以杀伤肿瘤，然而它们的活性由于各种肿瘤的限制可能是低效的。因此利用肿瘤突变的疫苗引起对肿瘤的强大的T细胞应答，具有潜在的临床益处。
治疗癌症的目标是消除肿瘤细胞，同时保护健康细胞。常规的治疗方法如化学疗法或靶向药物治疗具有一定选择性，但通常也有很大的副作用。免疫系统可以特异性靶向肿瘤细胞，然而免疫应答通常在肿瘤或其附近被抑制。虽然新的临床免疫治疗方法可以通过靶向免疫细胞（PD-1受体途径）的途径之一来帮助克服这种免疫抑制，但这种治疗可能仍然有相当大的免疫副作用。小鼠模型和临床研究已经建立了通过使用针对肿瘤细胞中存在的突变蛋白的疫苗来增加免疫系统对肿瘤的反应的可行性。在自然的两篇最新论文中，Ott等和Sahin等报告了评估基于个人化疫苗的方法治疗皮肤癌患者的I期临床试验结果。
然后抗原片段被主要组织相容性复合物（MHC）的蛋白质结合时，被呈递给免疫系统 。对于成功的免疫治疗，癌症疫苗需要符合几个关键标准。有效免疫应答的肿瘤特异性抗原可以有效的激活T细胞反应。肿瘤中发生的突变蛋白，而在正常细胞中不存在的这类蛋白则属于这个类别。
癌症疫苗的另一个重要方面是选择合适的疫苗接种方法。疫苗必须有效地传递诸如合成产生的长肽，DNA和RNA的材料，其提供浓缩的抗原来源或可被身体用于产生抗原的材料。疫苗还应包括被称为佐剂的组分，其提供一般的免疫刺激，从而能够比天然产生更强的针对肿瘤的应答。对于在治疗后存在残留或复发性肿瘤的患者，在癌症微环境中抵抗T细胞抑制的步骤是疫苗接种策略的另一重要部分。
Ott等人和Sahin等人研究了患有称为黑色素瘤的皮肤癌的晚期阶段的患者。许多黑素瘤发生在暴露于阳光下的皮肤中，并且与称为黑素细胞的细胞中的大量随机DNA突变相关。因为涉及肿瘤生长的黑素瘤的突变是罕见的 - 大多数突变不能促进肿瘤的生长。但这些突变可能会产生异常的蛋白质序列，这些异常的蛋白质序列并不存在于体内其他地方，因此是引发或增强肿瘤特异性免疫应答的潜在靶标。
Ott等人接种6名以前接受过手术去除肿瘤的人。为了创建个性化疫苗，作者对每个人的肿瘤细胞和健康细胞的DNA进行了测序，以鉴定肿瘤特异性突变并确定相关的新抗原。然后，他们使用一种算法来预测哪些新抗原可以很好地与MHC蛋白结合。每个研究参与者用代表每个患者肿瘤特异性的多达20种新抗原的合成长肽接种疫苗。这样的肽通过免疫系统的抗原呈递细胞的作用呈递给T细胞。
Sahin等人使用类似类型的个性化方法来鉴定在对正在接受黑素瘤治疗的13人中研究中预测与MHC蛋白结合良好的新抗原。作者选择了每人最多10个突变，以创建适合个体肿瘤的基于RNA的疫苗。 Sahin及其同事曾经表明，这样的RNA分子可被抗原呈递细胞吸收。
如果与MHC蛋白结合的抗原被T细胞受体识别（在T细胞的表面上发现），则T细胞可以对包含抗原的任何细胞产生反应。存在两种类型的MHC蛋白，并且这些将不同类型的T细胞存在抗原。 MHC I类蛋白质将抗原呈递称为CD8 +杀伤T细胞的细胞，其表达蛋白质CD8。这些T细胞然后可以进行直接杀死表达特异性抗原的细胞的攻击。除免疫细胞以外的细胞，包括肿瘤细胞，其表面通常具有MHC I类蛋白质。
在免疫系统的细胞表面发现MHC II类蛋白质。它们将抗原呈递给
CD4 +辅助T细胞。肿瘤细胞抗原可以通过从死亡的癌细胞摄取物质的抗原呈递细胞呈递给CD4 +辅助T细胞。已经记录了CD4 +辅助T细胞对肿瘤细胞的直接识别，并且这些细胞也与肿瘤细胞的直接杀伤相关联。CD4 +辅助性T细胞在优化CD8 + T细胞功能方面具有额外的作用，并辅助产生具有“记忆”能力的CD8 + T细胞，使得能够在随后与给定抗原相遇时产生更强的响应。因此，Ott等开发的疫苗和Sahin等人产生CD4 +和CD8 + T细胞应答，这可能导致CD4 + T细胞，抗原呈递细胞和CD8 + T细胞的活化，以及这些细胞之间必要的相互作用，以实现最佳的T细胞作用和记忆功能。
两项研究中的免疫应答数据表明，疫苗提高了先前已经针对某些新反应素观察到的免疫应答的T细胞数量，并且还产生了对其他尚未观察到的其他新抗原的T细胞应答。令人惊讶的是两项研究都发现，CD4 + T细胞识别的疫苗中代表的新抗原产生较大的免疫应答，通过分析分子标记物来确定免疫细胞活化所测定的比免疫细胞活化的新抗原， CD8 + T细胞。然而，Ott及其同事的算法并没有特别地搜索预测由MHC II类蛋白呈递的新抗原，而Sahin等人使用的算法。在预测与I类MHC蛋白结合的抗原相比，能够更好地预测与II类结合的抗原.Ott及其同事接种的6例患者中，4例未见肿瘤复发迹象，随访期间达32次接种后数月。接种疫苗后，两名参与者仍然存在肿瘤，但是当这些个体接受阻断免疫抑制性PD-1受体途径的治疗时，其肿瘤消退。在接受Sahin及其同事接种疫苗的13人中，8至12个月的随访期间8人无肿瘤。其余5例有肿瘤复发;然而，在其中一人被给予阻断PD-1受体途径的治疗中发生肿瘤的完全消退。癌症复发的人之一具有消除MHC I类蛋白表达的突变，表明肿瘤从T细胞应答中逃脱的可能机制。两项研究证实了这种方法的潜力和改善在新生抗原预测中，可能会允许将来更有效和精确地鉴定用于治疗性疫苗的新抗原。虽然在这些研究中接受治疗的人数很少，但两项研究都显示出潜在的益处。例如，接种疫苗后，鉴于每位患者的临床病史，发生了比预期的更少的肿瘤复发发生或肿瘤迁移到身体其他部位（转移）。 Sahin及其同事指出，接种后患者的转移率显着降低。在发生肿瘤持续或再生长的情况下，通常可以通过靶向PD-1受体途径的治疗来有效地对抗。现在需要具有更多参与者的受控随机II期临床试验来确定这些疫苗在具有足够的突变的任何类型的癌症患者中为这种类型的方法提供足够的新抗原靶标的功效。
原文网址：
https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22991.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23093.html
