来源：丁香学术
免疫代谢在免疫和炎症的调节中至关重要，其中，免疫代谢和促炎细胞因子的交叉调节对抗菌免疫非常关键，代谢物甚至可以作为信号分子加强或诱导促炎细胞因子的表达。然而，代谢物调节机体免疫的机制以及预防异常激活导致机体损害的机制在很大程度上仍不清楚。
曹雪涛院士长期从事天然免疫与炎症的基础研究、肿瘤免疫治疗应用研究等，发现了数种新型免疫分子和新型免疫细胞亚群，揭示天然免疫识别与应答调控新型分子机制、提出炎症消退新观点等。近日，曹雪涛院士团队及其合作者在 Cell Metabolism 和 Cell Research 杂志发表重量级文章，深入探讨了免疫代谢在抗菌免疫和炎症中的重要作用，并基于此提出了抗感染或抗炎的新策略。
1、腺嘌呤激活 hnRNPA2B1 增强抗菌先天免疫
白细胞介素 1 beta（Interleukin 1 beta，IL1β）是一种快速、强效诱导的抗菌促炎细胞因子，可被琥珀酸盐和维生素 D 等代谢产物上调，分别防御沙门氏菌和结核分枝杆菌的感染。然而，细胞内琥珀酸盐含量在脂多糖（LPS）刺激下达到峰值的时间要晚于 Il1b 表达的峰值，维生素 D 的含量在感染后的变化也不清楚。因此，明确细胞内代谢物是否以及如何在早期诱导抗菌细胞因子的表达，以及如何满足快速抗菌先天反应尤为重要。
2025 年 1 月 14 日，曹雪涛院士团队及合作者在 Cell Metabolism 杂志发表了题为 Nuclear adenine activates hnRNPA2B1 to enhance antibacterial innate immunity 的研究论文，该研究报道了异质核核糖核蛋白 A2B1（heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2B1，hnRNPA2B1）是代谢物腺嘌呤的传感器，能够通过增加 Il1b 的转录来启动抗菌先天反应。机制层面上，腺嘌呤直接将 hnRNPA2B1 招募到 Il1b 增强子区域，介导其去甲基化，从而增加 Il1b 增强子染色质的可及性。此外，细菌感染早期提高的腺嘌呤水平还可一定程度保护小鼠免受细菌感染的死亡。因此，该研究为抗菌先天免疫相关的代谢-表观遗传交叉调控提供了新的见解，并指出了治疗细菌感染的潜在新方法。
图 1 相关研究（图源：[1]）
利用髓系细胞 hnRNPA2B1 特异性敲除小鼠模型（Hnrnpa2b1-cKO），研究人员发现 Hnrnpa2b1-cKO 小鼠的腹膜巨噬细胞（Peritoneal macrophages，PMs）在 LPS、大肠杆菌等物质的刺激下 Il1b 表达显著降低，表明 hnRNPA2B1 能够在细菌感染时促进巨噬细胞中 Il1b 的表达。此外，根据小鼠受到感染后的存活率，研究人员发现 hnRNPA2B1 对 IL-1β 的产生和抗菌免疫反应至关重要。同时，hnRNPA2B1-IL-1β 轴还是抵抗细菌感染的先天免疫反应所必需的。
接下来，研究团队通过多种方式探索了 hnRNPA2B1 诱导 Il1b 表达的机制。基于 ATAC-seq 分析结果，hnRNPA2B1 敲除在 Il1b 转录起始位点上游 1500 至 3000 和 8000 至 11000 bp 两个区域的染色质可及性显著降低，而这两个区域先前已被确定为 Il1b 的增强子，它们对 Il1b 的转录至关重要。因此，hnRNPA2B1 可通过结合 Il1b 基因增强子和增加染色质可及性来促进 Il1b 转录。进一步的研究发现，hnRNPA2B1 是通过结合和招募核仁素和脂肪质量以及肥胖相关蛋白来介导 Il1b 增强子 DNA N6-甲基腺苷的去甲基化，从而增加了 Il1b 增强子染色质的可及性。
图 2 hnRNPA2B1 通过促进 IL-1b 的产生而发挥抗菌功能（图源：[1]）
此外，研究人员观察到，病原体感染早期，机体细胞核的腺嘌呤水平出现了升高，正是这些腺嘌呤结合并招募 hnRNPA2B1 到 Il1b 增强子上，从而加强了 Il1b 的转录。最后，为了进一步明确腺嘌呤的作用，研究人员还通过给小鼠喂食含腺嘌呤的食物来评估腺嘌呤诱导的 Il1b 在活体内表达的影响。
饲喂 3 天后，Il1b 在小鼠脾脏、肺、肾和心脏组织中被显著诱导表达，并且同窝对照小鼠血清 IL-1β 水平也显著高于 Hnrnpa2b1 cKO 小鼠，这些结果表明腺嘌呤通过 hnRNPA2B1 诱导 Il1b 在在活体内的表达。更加重要的是，喂食含腺嘌呤的食物还提高了感染小鼠的存活率，并且这种抗菌作用是依赖于 hnRNPA2B1 介导的 IL-1β 的产生。
图 3 腺嘌呤通过 hnRNPA2B1 和 IL-1β保护小鼠免受感染侵害（图源：[1]）
因此，该研究揭示了一个高度有序的腺嘌呤- hnRNPA2B1-核仁素-肥胖相关蛋白-Il1b 转录轴在抗菌先天免疫中的作用，提出了抗菌免疫反应的新策略，同时这一机制也值得在病原体感染、癌症免疫治疗和自身免疫病等背景下进行广泛研究。
2、乙二醛酶 II 底物诱导的非酶促乳酸化可抑制炎症反应
适当的免疫应答对于识别和消除由病原体感染等引起的危险至关重要，不过仍需严格控制免疫反应的「平衡」，以防止其造成不可逆转的损害。例如，不受控制的炎症反应可导致败血症、自身免疫病和退行性疾病等。虽然细胞内的自我限制机制已经在转录、表观遗传学和蛋白质修饰等层面被揭示，但对免疫代谢在这一过程中的作用的充分理解仍然缺乏。
2025 年 1 月 6 日，曹雪涛院士团队及合作者在 Cell Research 杂志发表了题为 Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses 的文章，该研究揭示了乙二醛酶 II（Glyoxalase II，GLO2）底物 S-D-乳酰谷胱甘肽（S-D-lactoylglutathione，SLG）诱导的非酶促赖氨酸-D-乳酸化的免疫代谢反馈回路，并表明其发挥着抑制炎症反应的功能，提示 GLO2 是对抗炎症疾病的有希望的新靶点。
图 4 相关研究（图源：[2]）
为了更好地了解免疫代谢和免疫激活是如何协调的，研究人员首先对病毒或细菌激活的巨噬细胞中代谢酶的表达谱进行了全面的分析，结果发现，活化免疫细胞中 GLO2 水平显著降低，并与严重炎症性疾病显著相关，这提示 GLO2 可能在免疫稳态和免疫反应中发挥重要作用。进一步的分析发现，GLO2 的减少可导致活化免疫细胞中 SLG 的积累，而 SLG 则以不依赖酶的方式通过相邻半胱氨酸残基介导的 SN 转移直接诱导免疫细胞的 D-乳酸化修饰，乳酸化反过来则能够有效地减弱免疫激活和炎症反应。
接下来，经过一系列的体内外实验，研究人员发现 GLO2 反馈轴在体外和体内均可抑制热人和小鼠的炎症和免疫激活。更加有意思的是，GLO2 小分子抑制剂 DiFMOC-G 在炎症和自身免疫性疾病模型中显示出良好的治疗效果。
图 5 整体研究概括图（图源：[2]）
总之，该研究一方面揭示了 GLO2 底物 SLG 介导的乳酸化修饰新机制，另一方面，还发现了一个未被充分研究的代谢反馈新回路，其可将代谢通路与免疫反应的调节相关联，并以此促进免疫稳态的维持。此外，本研究还为未来临床的抗炎症性疾病的治疗提供了一个新靶点。
参考资料：
[1] Zhang S, et al., Nuclear adenine activates hnRNPA2B1 to enhance antibacterial innate immunity. Cell Metabolism. 2025 Jan 14.
[2] Zhao Q, et al., Nonenzymatic lysine D-lactylation induced by glyoxalase II substrate SLG dampens inflammatory immune responses. Cell Research. 2025 Jan 6.
我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务，并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群，覆盖神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官等领域，定期分享实验干货、文献解读等活动。
添加下方二维码，回复【】中的序号，即可领取对应的资料包哦～
【2401】论文写作干货资料（100 页）
【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总（60 页）
【2403】2024 最新最全影响因子（20000+ 期刊目录）
【2404】免疫学信号通路手册
【2405】PCR 实验 protocol 汇总
【2406】免疫荧光实验 protocol 合集
【2407】细胞培养手册
【2408】蛋白纯化实验手册
图片来源：图虫创意
如需代发文章宣传、新闻稿、招聘等；或有生物学相关专业背景，有意愿应聘兼职作者的老师，请后台回复【学术】添加小编
转载须知
【原创文章】丁香学术原创文章，欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为丁香学术所拥有。丁香学术保留所有法定权利，违者必究。
