结核病（tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）引起的一种传染性疾病，至今为止仍是全球范围内感染率最高的传染病。尽管存在有效的联合化疗方案以及广泛实施的新生儿抗结核疫苗接种策略，但结核病依然是一种流行性疾病，在地方性流行区域给医疗系统带来了巨大的挑战。而中国是全球30个结核病高负担国家之一，因此，结核病的预防和治疗仍然是我国急需解决的问题。深入研究MTB 感染免疫机制、开发抗结核免疫新疗法已成为当务之急。在肺结核肉芽肿中占主导地位的细胞亚型是巨噬细胞，在适应性免疫激活后，对抑制结核分枝杆菌的繁殖起着至关重要的作用。
棕榈酰化作为一种唯一可逆的蛋白质翻译后脂质修饰, 对蛋白质的定位、扩散和稳定性的动态调控至关重要。棕榈酰化通过棕榈酰酰基转移酶(ZDHHCs) 催化的硫酯键，将饱和脂肪酸链连接到蛋白质的半胱氨酸（Cys）残基上。目前，在哺乳动物中已鉴定出23个ZDHHCs，主要定位于内质网、高尔基体和质膜，通过不同靶蛋白的棕榈酰化发挥调节功能。有研究发现蛋白棕榈酰化修饰参与肿瘤耐药、细胞凋亡、抗病毒反应和细胞周期进展等多种病理生理过程。然而，其在巨噬细胞感染结核分枝杆菌中的具体作用及潜在机制仍不明确。
近日，来自广州医科大学的胡胜锋教授团队和南方医科大学的马骊教授团队和合作在Science Advances上在线发表了文章ZDHHC2 promoted antimycobacterial responses by selective autophagic degradation of B-RAF and C-RAF in macrophages，探索了蛋白质棕榈酰化在巨噬细胞抗结核感染中的作用和机制，研究结果显示蛋白质酰基转移酶ZDHHC2可通过调控靶蛋白的棕榈酰化进而调控巨噬细胞抗结核感染免疫，这项研究揭示了蛋白棕榈酰化对机体抗细菌免疫反应的调节具有重要影响，为临床抗菌治疗的潜在治疗靶点提供重要见解和新思考方向。
本文研究人员首先通过RNA-测序发现结核分枝杆菌感染促进小鼠巨噬细胞内多种ZDHHCs的表达，尤其以ZDHHC2的表达最为显著。为了探究ZDHHC2在抗结核感染免疫中的作用，团队构建了Zdhhc2-/-小鼠并进行小鼠结核病造模，结果发现ZDHHC2的缺失导致小鼠肺脏和脾脏的MTB荷菌量增加，小鼠体内炎症反应加重；体外实验中通过在小鼠巨噬细胞中敲除或过表达ZDHHC2等方法，均发现ZDHHC2能在结核分枝杆菌感染的情况下促进炎症因子IL1β，IL-6以及iNOS的产生。为了深入研究其机制，作者对炎症因子产生的常见的信号通路进行检测，发现巨噬细胞中ZDHHC2缺失降低了ERK信号通路的磷酸化水平。有趣的是，ERK上游的B-RAF和C-RAF的蛋白水平在ZDHHC2缺失后也明显降低；他们推测，ZDHHC2可能是通过影响B-RAF和C-RAF的蛋白水平来发挥下游作用；为了验证这一猜想，团队进行了一系列COIP实验和Click chemistry实验，明确ZDHHC2能够与B-RAF和C-RAF形成了三聚体复合物并促进其发生棕榈酰化修饰；进一步机制研究发现B-RAF和C-RAF的棕榈酰化修饰抑制了其与各自的自噬货物载体的相互作用，影响其自噬降解进而促进蛋白稳定性增加。B-RAF和C-RAF丰度的增加促进了ERK信号通路的活性，影响巨噬细胞内结核分枝杆菌的存活。总之，这些发现表明ZDHHC2是治疗结核病的潜在靶点，本研究结果可能为临床抗菌治疗的潜在治疗靶点提供重要见解和新思考方向。
原文链接：
http://doi.org/10.1126/sciadv.adq7706
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