攻击行为作为一种本能的社会行为，对于生物体的生存和繁衍具有重要意义。无论是为了捍卫领地、争夺资源，还是获取配偶，攻击行为都在动物界中普遍存在。然而，这种行为并非随机或单一的，而是由复杂的神经网络精确调控的。近年来，研究人员发现，多巴胺（dopamine）在攻击行为的调控中扮演着关键角色，但其具体机制一直是一个科学谜题。多巴胺作为一种重要的神经递质，通常与奖励、学习和动机等功能密切相关。然而，研究表明，其作用远不止于此。在人类和动物实验中，多巴胺水平的改变与攻击性行为的变化密切相关。例如，抗精神病药物通过阻断多巴胺D2受体（D2 receptor），显著降低了患者的攻击性行为，但也引发了关于其是否通过镇静作用间接抑制攻击的争议。此外，某些刺激多巴胺释放的药物，如苯丙胺（amphetamine），在某些剂量下反而可能增强攻击行为，进一步凸显了多巴胺在攻击行为调控中的复杂性。1月22日Nature的研究报道“Experience-dependent dopamine modulation of male aggression”，该研究的核心聚焦于中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）多巴胺神经元如何通过经验依赖性的方式调节小鼠的攻击行为。研究团队采用化学遗传学和光遗传学等技术，揭示了这些多巴胺神经元在“新手攻击者”和“专家攻击者”中发挥的不同作用。他们发现，对于缺乏战斗经验的小鼠，多巴胺通过调节背侧外侧隔区（dorsal lateral septum, dLS）的局部抑制作用，有效促进攻击行为的产生。而在反复获胜的“专家攻击者”中，dLS的局部抑制网络已经自然减弱，多巴胺的调控作用显著降低。这些发现不仅丰富了我们对攻击行为神经机制的理解，还为探索精神疾病中攻击性行为的潜在治疗策略提供了重要线索。通过揭示多巴胺在攻击行为中动态调控的神经环路，该研究为揭开社会行为复杂性的面纱提供了一扇新窗口。
在自然界中，攻击行为是一种高度适应性的本能，它帮助个体保护领地、获取资源，并在生殖竞争中占据优势地位。例如，在争夺有限资源或配偶时，攻击行为通常决定着胜者与败者，进而直接影响生存和繁衍的机会。然而，这种行为并非孤立的，它深受复杂的神经生物学机制调控。多年来，研究人员一直试图揭开这一本能行为背后的生物学秘密，而多巴胺（dopamine）逐渐成为研究的焦点。多巴胺长期以来被公众称为“快乐分子”，因为它与奖励和愉悦等心理活动密切相关。但实际上，多巴胺的功能远比“制造快乐”复杂得多。在行为调控中，它既是强化学习的关键驱动因素，又在诸多社会行为中扮演重要角色，包括攻击行为。然而，关于多巴胺在攻击行为中的作用，一直存在科学争议和复杂性。例如，抗精神病药物能够通过抑制多巴胺D2受体（D2 receptor）显著降低患者的攻击性行为，但这是否由于减少了攻击欲望本身，还是仅仅因为药物的镇静作用，仍然是未解之谜。该研究进一步揭示了多巴胺与攻击行为之间的深层联系。实验表明，通过光遗传学激活小鼠腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）的多巴胺神经元，可以显著增强它们对入侵者的攻击行为。这些结果表明，多巴胺不仅参与了奖励和动机，还可能直接影响攻击性行为的发生。多巴胺在攻击行为中的作用充满了矛盾。传统观念认为，多巴胺的释放会激发个体的行动能力，但现实却更为复杂。例如，某些增加多巴胺水平的药物（如苯丙胺和甲基苯丙胺）在高剂量下可能引发更具侵略性的行为。然而，这种效应并非恒定，还受到剂量、行为背景以及个体经验等多种因素的影响。相反，阻断多巴胺D2受体的药物，虽然有效减少攻击行为，却也可能带来运动能力的下降，这进一步模糊了多巴胺作用的边界。腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）是大脑中一个关键的多巴胺源，其神经元通过投射到多个脑区参与调控动机、学习和行为选择。在攻击行为的调控中，VTA的作用尤为重要。研究显示，VTA多巴胺神经元的激活能够增强攻击行为，这些神经元通过调控下游区域的神经活动，实现对行为的精准控制。在实验中，研究人员采用化学遗传学技术特异性抑制了VTA中的多巴胺神经元。结果显示，在战斗经验较少的小鼠中，抑制VTA多巴胺释放会显著减少攻击行为的发生频率和持续时间，但对其他行为如探索和性行为几乎没有影响。这些结果证明，VTA是多巴胺调控攻击行为的核心区域，其神经元活动的改变直接影响攻击行为的发生与强度。背侧外侧隔区（dorsal lateral septum, dLS）是另一个与攻击行为密切相关的脑区，被认为是调控攻击行为的“司令部”。研究发现，dLS通过接收来自VTA的多巴胺信号，成为调控攻击行为的重要枢纽。在进一步实验中，研究人员采用化学遗传学和光遗传学手段，剔除或激活dLS内的多巴胺信号传递，并观察攻击行为的变化。他们发现，在没有多巴胺输入时，小鼠的攻击行为显著减少，而当dLS的多巴胺信号增强时，小鼠的攻击行为明显增加。值得注意的是，这种效应主要发生在战斗经验较少的小鼠中，而对于已经习惯战斗的“专家攻击者”，多巴胺信号对dLS的影响显著减弱。多巴胺的作用并不仅仅是简单的“开关”机制，而是通过复杂的神经网络调控实现的。在新手攻击者中，dLS内局部的抑制信号较强，这种抑制限制了外界输入信号的传播。而VTA释放的多巴胺通过抑制dLS内的局部抑制网络，为攻击行为的发生“开绿灯”。这一过程可以通过实验中的数据得到佐证。在小鼠首次战斗时，研究人员发现dLS的多巴胺释放量显著增加，且多巴胺的作用削弱了局部神经元之间的抑制连接，使攻击行为得以发生。然而，在多次战斗后，小鼠dLS内的局部抑制网络自然减弱，即使在没有多巴胺输入的情况下，攻击行为仍能顺利进行。这解释了为何多巴胺对“专家攻击者”的影响会逐渐减弱。这一发现揭示了多巴胺在神经回路中的精妙作用：它并非单纯地驱动攻击行为，而是通过动态调控神经网络的兴奋与抑制，为行为提供灵活的适应性。腹侧被盖区（VTA）多巴胺转运体（DAT）阳性细胞对小鼠攻击行为的调控作用（Credit: Nature）
实验设计（a, e, l, p）：通过光遗传学、化学遗传学（hM4Di和hM3Dq）以及基因敲除技术，研究多巴胺神经元在小鼠攻击行为中的作用。实验分为两组：针对未训练小鼠（naive）和新手攻击者（novice aggressors），以及经过多次攻击训练的专家攻击者（expert aggressors）。时间线：涉及攻击行为诱导、药物注射（如C21或生理盐水）、行为测试（10分钟RI测试，Resident-Intruder Test）。组织学验证（b, m, n, o）：组织染色显示，VTA的多巴胺神经元在实验中被特异性标记，代表性组织切片的图像（如EGFP阳性细胞）显示标记的准确性。在sgRosa26组（对照组）和sgTH组（去除酪氨酸羟化酶，阻断多巴胺合成的实验组）中，EGFP标记的细胞中，VTA中TH阳性细胞的比例显著减少（图n）。感染细胞主要集中在VTA，少量分布于黑质致密部（SNc）（图o）。新手攻击者（f–h）：化学遗传学抑制多巴胺神经元（hM4Di）显著降低新手攻击者的攻击发生率（图f）、攻击持续时间（图g），并延长攻击潜伏期（图h）。激活多巴胺神经元（hM3Dq）则相反，显著增加攻击发生率，延长攻击时间，缩短潜伏期。专家攻击者（i–k）：无论抑制（hM4Di）还是激活（hM3Dq）多巴胺神经元，都未显著影响攻击发生率（图i）、攻击持续时间（图j）或攻击潜伏期（图k）。这表明随着战斗经验积累，攻击行为逐渐独立于多巴胺信号调控。无经验小鼠（naive mice，图q, r–t）：在Rosa26对照组中，小鼠的攻击行为随着RI测试天数逐渐增强（图r）。在sgTH组中（缺乏多巴胺合成），攻击发生率显著降低。sgTH组小鼠的攻击持续时间显著缩短（图s），而攻击潜伏期延长（图t）。专家攻击者（图u–w）：基因敲除TH对专家攻击者的攻击行为几乎没有影响（图u–w），无论是攻击发生率、持续时间还是潜伏期。这表明专家攻击者的攻击行为已通过神经回路塑造，摆脱了对多巴胺的依赖。在研究中，“新手攻击者”和“专家攻击者”是两个关键的实验分组。“新手”指的是首次接触战斗的小鼠，而“专家”则是经过多次战斗胜利并积累丰富经验的小鼠。这种分组不仅体现了战斗经验的差异，也为研究多巴胺如何动态调控攻击行为提供了基础。实验发现，“新手”小鼠的攻击行为高度依赖多巴胺的输入。当研究人员抑制腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元的活性时，“新手”小鼠几乎无法发起攻击。然而，对于“专家”小鼠，即便在多巴胺信号被削弱的情况下，它们仍能保持强烈的攻击性。这种差异揭示了战斗经验在塑造神经回路功能中的重要性。多巴胺对攻击行为的调控并非一成不变，而是随着战斗经验的积累发生了显著转变。在“新手”小鼠中，多巴胺通过抑制背侧外侧隔区（dLS）的局部抑制网络，直接增强攻击行为的发生概率。实验数据显示，当首次战斗时，dLS内多巴胺释放量明显增加，表现为区域内神经元活动的增强与局部抑制信号的减弱。随着战斗经验的累积，“专家”小鼠的神经网络逐渐重塑，dLS内的局部抑制网络变得不再依赖多巴胺信号即可被削弱。研究人员通过光遗传学技术记录到，“专家”小鼠dLS区域的基线活性水平已经显著高于“新手”。这表明，多次战斗经历使得神经回路自发调整，形成了更稳定的攻击行为模式。研究进一步揭示了多巴胺在攻击行为调控中的动态作用机制。在“新手”小鼠中，多巴胺的释放充当了行为启动的“开绿灯”角色。实验结果显示，当dLS内的局部抑制网络处于高活跃状态时，多巴胺通过调节抑制性神经元的活动，有效削弱了这一抑制信号，从而为攻击行为的发生创造了条件。更有趣的是，研究人员还发现，VTA与dLS之间的多巴胺信号具有经验依赖性。在“新手”小鼠的首次战斗中，dLS多巴胺信号的增强是行为发生的关键；而在“专家”小鼠中，即便完全切断这一通路，攻击行为仍然稳定存在。这种经验依赖的动态调节，不仅是攻击行为背后神经回路灵活性的体现，也为理解多巴胺在社会行为中的作用提供了新的视角。在攻击行为的神经回路中，背侧外侧隔区（dorsal lateral septum, dLS）扮演了一个“开关”的角色。初始状态下，dLS内局部抑制信号的存在，如同一扇紧闭的“门”，有效阻止攻击行为的启动。这种抑制主要来源于dLS内GABA能神经元（γ-氨基丁酸能神经元）的活跃状态，它们通过限制神经元之间的信号传播，维持了攻击行为的“关闭”模式。实验数据表明，在尚未经历过战斗的小鼠中，dLS的局部抑制网络活跃度显著较高。这种强抑制状态不仅限制了外界刺激对dLS的影响，还使攻击行为在初始阶段受到严格的神经控制。通过光遗传学技术记录的神经活动显示，dLS的抑制性神经元在小鼠安静状态下表现出高频放电，这表明攻击行为的发生需要某种外部因素来解除这一抑制。多巴胺在攻击行为中的作用关键在于削弱dLS内的局部抑制信号，从而为行为的发生“开门”。研究人员通过激活腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元发现，当多巴胺释放到dLS时，局部抑制性神经元的活动显著下降。这种抑制减弱机制为攻击行为的启动提供了必要的神经条件。具体而言，多巴胺通过D1样受体（D1-like receptor）调控dLS内的神经回路。在实验中，小鼠首次接触入侵者时，dLS区域的多巴胺浓度迅速上升，随之而来的局部抑制信号下降，使得dLS内的兴奋性神经元得以被激活。这一变化进一步增强了dLS对下游攻击行为调控区域的信号输出。研究人员通过化学遗传学阻断D1样受体的实验验证，当dLS内的多巴胺信号被抑制时，小鼠的攻击行为显著减少，这表明多巴胺在启动攻击行为方面发挥了核心作用。有趣的是，随着战斗经验的积累，“专家”小鼠的攻击行为逐渐脱离了对多巴胺信号的依赖。实验显示，在“专家”小鼠中，dLS的局部抑制网络已经被大幅削弱，即便没有多巴胺的输入，攻击行为也能自发发生。这表明战斗经验在神经回路中产生了持久性的塑造作用。进一步分析发现，“专家”小鼠的dLS区域表现出较高的基线兴奋性，这种兴奋性可能源于局部抑制信号的长期减弱。光遗传学记录表明，与“新手”小鼠相比，“专家”小鼠的dLS神经元在静息状态下的放电频率更高。此外，当研究人员完全阻断VTA对dLS的多巴胺信号传递时，“专家”小鼠的攻击行为并未受到显著影响，这验证了其攻击行为的自动化特性。战斗经验的积累对大脑的神经网络产生了深远的塑造作用，直接导致背侧外侧隔区（dLS）细胞对多巴胺的敏感性显著降低。在“新手”小鼠中，多巴胺通过D1样受体（D1-like receptor）显著削弱了局部抑制信号，为攻击行为提供了必要的神经环境。然而，在“专家”小鼠中，实验数据显示，dLS区域的D1样受体表达水平和响应能力都有所下降。研究人员通过定量分析发现，“专家”小鼠dLS内的多巴胺信号强度虽然与“新手”相近，但其神经元对多巴胺刺激的电生理反应明显减弱。这种敏感性的降低可能是神经回路长期适应的结果，使得攻击行为不再依赖外部多巴胺信号即可发生。神经网络的可塑性是大脑适应新经验的重要特性。在攻击行为中，随着战斗经验的累积，dLS的局部抑制网络逐渐被重塑，从而改变了对多巴胺信号的需求。具体来说，“新手”小鼠需要依赖多巴胺削弱dLS的局部抑制信号，而“专家”小鼠的神经回路则经历了持久性的结构和功能调整，使攻击行为成为一种相对独立的神经活动。实验通过光遗传学手段进一步验证了这一点。当研究人员抑制“专家”小鼠的VTA多巴胺神经元时，它们的攻击行为并未受到显著影响。相反，静息状态下dLS的局部兴奋性显著提高，表明经过多次战斗经验的塑造，攻击行为所依赖的神经通路已经形成了独立运行的能力。当多巴胺失去核心作用后，“专家”小鼠仍然能够通过其他神经机制维持其攻击行为。这些机制主要表现为神经网络的强化和兴奋性神经元的自发活动增强。实验数据显示，“专家”小鼠的dLS神经元在未受到外部刺激时，基线活动水平已经显著高于“新手”。这种持续的高活动性为攻击行为的快速启动提供了条件。进一步分析表明，dLS内兴奋性神经元之间的突触连接强度在“专家”小鼠中明显增强。这种变化不仅使神经网络对攻击相关信号的处理效率更高，还形成了一种“经验驱动”的神经回路模式，使得攻击行为变得更加稳定和自动化。研究人员还探讨了其他可能的参与机制，例如dLS与杏仁核（amygdala）之间的信号传递增强。这些脑区之间的紧密协作可能为“专家”小鼠提供了额外的攻击行为调控手段，进一步降低了对多巴胺信号的依赖。对攻击行为的研究不仅揭示了多巴胺在调控社会行为中的核心作用，也为理解和治疗相关精神疾病提供了新视角。例如，多巴胺功能异常与精神分裂症、双相情感障碍以及注意缺陷多动障碍（ADHD）等疾病中的冲动性和攻击性行为密切相关。该研究结果表明，多巴胺在调控攻击行为时通过特定神经回路发挥作用，这为探索如何精确调节异常行为提供了方向。通过针对背侧外侧隔区（dLS）或腹侧被盖区（VTA）的多巴胺信号干预，可能有助于开发新型治疗策略。特别是在精神疾病患者中，针对性调控这些神经回路，或许能够缓解病理性攻击行为，而不影响其他重要的社会行为。这种精准调控策略展现了个性化治疗的潜力，也为社会行为异常的干预提供了理论依据。基于多巴胺的药物研发在过去几十年中取得了显著进展，但其在攻击行为干预中的应用仍面临多重挑战。一方面，多巴胺药物如D2受体拮抗剂在减少攻击性行为方面具有显著效果，但常伴随严重的副作用，包括运动迟缓和认知能力下降。另一方面，药物的广泛作用可能干扰其他社会行为，如动机和奖励系统，导致治疗效果不够精准。该研究启发了更精细的干预策略。例如，靶向调控dLS或VTA特定神经元亚群的药物设计，可以最大程度地减少对正常社会行为的干扰。与此同时，研究还表明，多巴胺信号与局部神经回路的动态调节密切相关，这提示了开发时间依赖性和经验依赖性的药物可能是未来的方向。这样的药物能够根据患者的行为背景和病理状态，动态调节多巴胺信号，从而更精确地控制攻击行为。将基础研究成果转化为临床实践需要跨越多个挑战，包括伦理问题、技术可行性以及广泛的社会接受度。该研究通过化学遗传学和光遗传学手段揭示了多巴胺在攻击行为调控中的核心机制，但这些技术目前主要用于动物模型研究，距离临床应用还有较大距离。未来的关键在于如何将这些成果转化为安全、有效的临床治疗方法。例如，非侵入性的神经调控技术如经颅磁刺激（TMS）和聚焦超声（FUS），可能为调节特定脑区的多巴胺信号提供新手段。此外，通过基因编辑技术如CRISPR，靶向调控与攻击行为相关的多巴胺受体表达，或许能进一步实现精准干预。与此同时，这些研究成果还有望应用于社会层面，例如在教育和司法系统中，通过了解攻击行为的神经机制，制定更科学的干预措施，从而减少冲突和暴力事件的发生。这不仅能够改善个体的心理健康，也为构建更加和谐的社会环境提供了可能。Dai B, Zheng B, Dai X, Cui X, Yin L, Cai J, Zhuo Y, Tritsch NX, Zweifel LS, Li Y, Lin D. Experience-dependent dopamine modulation of male aggression. Nature. 2025 Jan 22. doi: 10.1038/s41586-024-08459-w. Epub ahead of print. PMID: 39843745.
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