PFS作为抗肿瘤药物试验主要终点会产生误导

今年2.10日晚上那场热闹的听证会仍历历在目：信达与FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）沟通讨论，信迪利单抗基于中国人群数据进入美国市场可行性。FDA拒绝理由中关键一点：相比金标准总生存（OS），信迪利单抗采用PFS（无进展生存期）替代终点作为主要终点。 这也是本文着重讨论的内容：PFS作为研究主要终点或可带来严重误导 。本文源自加拿大多伦多大学荣誉教授Ian F. Tannock近期在JAMA Oncology 上发布的专家观点。

临床中医生经常面临晚期肿瘤患者灵魂拷问：既然治不好，最终都难逃一死，那治疗的意义是什么？基于既往循证医学证据，答案不言而喻，治疗目的无疑就是两点：延长生存时间，改善生活质量。 换句话说，所有的抗肿瘤治疗就是为了让患者活的更久，活的更好 。反之，如果治疗没有改善任意一点，那就要打个问号了。

作为全球药监机构标杆FDA和EMA近年批准的抗肿瘤药物，也只有一半可以明确改善OS和/或改善生活质量（QoL），剩下大多数的获批多基于对PFS的改善。

相比OS，使用PFS作为终点可以更快得到结果，一般来说，肿瘤进展先于死亡，所以“进展事件“发生的更早。对患者说，更快意味着更多治疗选择，更多生存机会；对药企来说，更快意味着节约更多成本，先于竞争对手进入市场，获得更多利益，何乐而不为？ 但实际来说，这份”更快“只能轻微缩短研究时长，同时很多新药已证实可以改善PFS，但后续分析显示对OS或QoL无改善，即便如此，这些药物也没撤市，仍在市场上被广泛使用 。 所以，PFS真的够么 ？

临床医生如何解读PFS数据，应考虑两点：1.PFS本身获益是否可以直接代表临床获益？2.PFS获益可以转化为OS/QoL的获益么？

首先 ，患者喜欢被告知体内肿瘤没有继续生长，主观来说，这类“好消息“可能有助于改善患者QoL；客观来说，肿瘤不进展可能会引起更少肿瘤相关症状。然而，这其中有一点不容忽视： 没有药物是”安全的“ ，接受新药治疗，也代表面临更高毒性暴露风险。 换句话说，一个抗肿瘤药如果不能让患者活的更久，那就要综合、全面评估药物”正向因素“和”负向因素“对QoL带来的影响，得出是否会改善生活质量的结论，之后再决定是否采取治疗。 遗憾的是，PFS改善很少能代表QoL改善，同时目前少有研究可以拿出高质量的QoL证据：多源自非随机、亚组人群报告的QoL均值评分变化，而不是QoL改善/恶化的人数比例。这好比我们经常说的平均工资，少部分人的高薪拉高了均值，但大多数人仍在均值以下，当然这里没有说均值不好， 只是提倡应纳入更多评价指标来评估QoL