高剂量甲氨蝶呤相关毒性的预防和管理

作用机制

­ ▶ 甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）是一种抗叶酸药物，通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)，消耗还原型四氢叶酸(tetrahydrofolate, THF)辅助因子，阻碍核苷酸合成，从而阻止DNA、RNA和蛋白质合成所必需的嘌呤和嘧啶的合成。此外，MTX能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS)，从而抑制胸腺嘧啶单磷酸(thymidine monophosphate, TMP)的合成和随后的DNA合成。MTX对细胞周期的S期具有特异性，因此增殖活跃的组织更易受其影响[1,2]。

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肾毒性的发病机理

▶ MTX的细胞毒性取决于药物浓度和暴露时间，高浓度的MTX可能在很短的时间内建立耐受，长期处于低浓度MTX的暴露可能会导致出现致命性毒性 [3]。

▶ MTX引起的肾毒性主要通过以下两种机制产生：

❗结晶性肾病：当MTX及其代谢物在肾小管内沉淀时发生。

❗直接的肾小管毒性：MTX诱导氧自由基的形成，进而损害肾小管细胞。

预防MTX积累

▶ 水化： 静脉输液可产生高尿流率，保护肾脏免受MTX毒性。 目前，水化方案建议2.5~3.5L/m2 /24h液体，从MTX输注前12小时开始，并持续24至48小时 [2-4]。

用药监护

▶ 应在每一次高剂量MTX (≥500 mg/m2) 输注前后监测肾功能的关键指标，如血清肌酐、尿量、尿pH和尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）。肌酐清除率降低的患者可能需要减少MTX剂量。

▶ 对于大多数患者，在MTX开始输注后40小时开始进行第一次MTX血浆浓度水平测定，然后每天进行，直到MTX<0.05μM。

亚叶酸钙解救治疗

▶ 亚叶酸钙（亚叶酸）作为一种解救药物，通过恢复机体叶酸水平，不经过DHFR途径，直接提供四氢叶酸（THF），消耗在细胞中甲氨蝶呤。亚叶酸钙的输注，应在MTX输注24h后进行，避免MTX的抗肿瘤活性降低[1-4]。

▶ 亚叶酸钙的给药剂量应根据MTX的血药浓度和MTX给药时间进行调整 [4]。除非治疗方案另有规定，Bleyer列线图常被使用决定剂量。

MTX毒性的其他治疗方法

⛔ 当常规的水化、碱化尿液和亚叶酸钙解救治疗无法确保患者避免MTX引起的肾毒性时，在继续进行亚叶酸钙解救的同时，可采用血液灌流和血液透析等体外措施，将MTX从体内清除。

⛔ 葡聚糖酶是一种重组细菌羧肽酶。当患者出现MTX诱导的急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）并发生MTX清除延迟时，可使用葡聚糖酶降低MTX血浆水平。

❕由于亚叶酸钙与MTX竞争RFC介导的细胞摄取进入细胞，因此当MTX血浆浓度很高时，亚叶酸钙解救治疗不太有效[2]。

❕静脉输注葡聚糖酶，在细胞外将MTX分解成两个主要由肝脏而不是肾脏消除的非活性代谢物而起作用。然而，葡聚糖酶对细胞内的MTX没有作用，所以在MTX被充分清除之前，亚叶酸钙解救治疗仍然是必需的[5]。

❕葡聚糖酶应在高浓度MTX输注开始后48~60h内使用，因为超过这个时间点，葡聚糖酶将无法阻止致命性毒性的发生[2]。

❕亚叶酸钙不应在给予葡聚糖酶之前或之后2小时内给药，因为亚叶酸钙也是葡聚糖酶的代谢底物。