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自身免疫疾病治疗领域或将迎来重大突破。近日，《新英格兰医学杂志》发布了两项备受关注的临床研究结果。由柏林夏里特医院和德国埃尔朗根-纽伦堡弗里德里希·亚历山大大学（FAU）的研究人员进行的研究表明，接受强生（Johnson & Johnson）旗下双特异性抗体Tecvayli（teclistamab）治疗的难治性自身免疫疾病患者病情显著缓解。其中， 一名系统性红斑狼疮（SLE）患者的SLE生物标志物降至正常或接近正常水平，其黏膜皮肤和肌肉骨骼症状完全消失，实现了完全缓解！ 这一突破为众多难治性自身免疫疾病患者带来了新的希望。

图片来源：123RF

靶向B细胞和浆细胞是治疗多种自身免疫疾病的关键策略。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在自身免疫疾病方面取得了一定进展，许多接受CD19靶向CAR-T疗法的患者实现长期无药物缓解。然而这类疗法的生产过程长、患者需要事先接受预处理，以及在开始治疗后无法灵活调整CAR-T细胞剂量的局限性，使得其广泛应用受到限制。此外， 对于某些患者，其疾病可能是由表达B细胞成熟抗原（BCMA）但不表达CD19的长寿命浆细胞所引起。 因此，即使在接受CD19靶向CAR-T疗法后，患者体内像是抗核抗体与多发性肌炎-硬皮病相关抗体（PM-Scl）等自身免疫抗体仍然存在。

针对CAR-T疗法在自身免疫疾病应用的局限性，研究人员将目光放到了现货型T细胞接合剂teclistamab之上。 这是一款完全人源化、同时靶向BCMA与T细胞表面CD3受体的双特异性抗体。 它是 首款获批 治疗多发性骨髓瘤的双特异性疗法，也是首款获批靶向BCMA的双特异性抗体。 该疗法可同时结合T细胞和B细胞，进而激活T细胞攻击致病B细胞。 加上该疗法在多发性骨髓瘤患者中所显示出的高度疗效，研究人员思考，teclistamab消耗表达BCMA的B细胞和浆细胞的能力，可能使其在那些接受常规B细胞耗竭疗法失败后的严重自身免疫疾病患者中具有疗效。

柏林夏里特医院研究人员报道一位具有 6 年病史 SLE 患者的案例。在接受 teclistamab 治疗前有活动性狼疮性肾炎，并伴有自身免疫溶血性贫血、水疱性皮肤病变和多关节炎（ polyarthritis ）症状。 在此前，她曾尝试 6 种不同的常规药物和两种通常用于 SLE 的生物制品治疗，但皆未能获得显著缓解。 该患者在接受 teclistamab 皮下注射治疗之前已停止使用免疫抑制剂霉酚酸酯（ MMF ），并在试验第 6 周时停用口服泼尼松龙。

分析显示， 患者的双链DNA抗体水平下降迅速，从治疗开始时的2440 IU/ml，在第5周降至正常值范围，并持续维至第16周 ；患者的补体水平和I型干扰素活性皆恢复正常。Teclistamab治疗导致患者的外周B细胞在第1周迅速耗竭，并在第8周时其体内的骨髓浆细胞和B细胞大规模消除。

▲SLE患者在接受 teclistamab治疗后产生血清学与免疫学相关应答（图片来源：参考资料[1]）

此外， 该患者的尿蛋白与肌酐比率从治疗前的2352，在第6周时下降至低于500 ； 患者的血红蛋白水平以及抗球蛋白试验结果也都恢复正常，且 其黏膜皮肤和肌肉骨骼症状也在完成teclistamab治疗后达成完全缓解 ，她的生活质量也呈现逐步改善。 临床上， 该患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数2K（SLEDAI-2K）评分从基线的20分在第6周下降至0分 ，并在 16 周随访结束时保持为 0 分。

然而，患者也经历了一些不良反应。患者出现了2级细胞因子释放综合征（CRS）、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症。研究人员指出，这些不良反应也曾在多发性骨髓瘤患者中报告过。没有在这名患者中观察到其他不良反应，如中性粒细胞减少、贫血和神经毒性。

▲SLE患者在接受 teclistamab治疗后获得临床改善（图片来源：参考资料[1]）

柏林夏里特医院的 Tobias Alexander 博士及其团队表示： “ 患者的应答非常显著，这个结果可能暗示BCMA靶向双特异性抗体有望成为未来这类患者群体现成的治疗选择，其应答率可能类似于CD19靶向的CAR-T细胞疗法。 ”

另一方面，来自 FAU 的科学家则在四名自身免疫疾病患者身上检视 teclistamab 的疗效，这些患者对五种以上的免疫抑制剂耐药。 这些患者分别罹患系统性硬化症、原发性干燥综合征、 特发性炎性肌病以及类风湿性关节炎。

分析显示， 在接受治疗后，患者的循环B细胞被耗竭，体内血液循环中抗体轻链的减少证实了teclistamab的浆细胞靶向作用。 患者体内的抗核抗体、MDA5、SS-A/Ro、SS-B/La和PL-7等自身免疫抗体水平也出现下降。

▲四名自身免疫疾病患者在接受 teclistamab治疗后疾病程度皆获得改善（图片来源：参考资料[1]）

值得一提的是， teclistamab改善了所有四名患者的疾病活动度。 患者 1 通过修订 Rodnan 皮肤评分测量的皮肤病指数从 39 分改善至 24 分。 患者 2 的欧洲干燥综合征病情活动指数评分从 34 分改善至 15 分。 患者 3 的皮肤皮肌炎疾病区域和严重度指数从 22 分改善至 6 分，类风湿关节炎疾病活动评分 28 （ DAS28-CRP ）从 3.6 分改善至 1.6 分。 患者 4 的关节炎评分在 DAS28-CRP 上从 5.9 分改善至 1.9 分。 在患者 2 中，使用 镓 68 标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂的正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描（ FAPI-PET-CT ）显示 手和膝盖的关节炎消失 。 患者 3 的 皮肤炎症和溃疡也显著减少。

在此研究中，teclistamab展现良好的安全性，没有观察到患者出现神经毒性或骨髓毒性，只有较低等级的细胞因子释放综合征。

这些数据表明，利用BCMA靶向的T细胞接合剂对抗自身免疫疾病患者中的浆细胞这一策略具有可行性。然而， 未来仍需通过更长时间的随访，特别是等到患者B细胞重新再生，并在更大规模的患者群体中进行试验，以验证该疗法的应答率和疗效的持续性。 无论如何，发布在《新英格兰医学杂志》的这两项研究无疑为广大自身免疫疾病患者带来了新的希望。期待在不久的将来，这类疗法能够通过进一步的临床验证，使更多患者从中获益。