EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，如何「量身定制」治疗顺序？

药渡 · 公众号 · 药品 · 2024-09-17 07:30

正文

众所周知，如今 EGFR-TKI 已迎来了「三代同堂」的局面，且三代 EGFR-TKI + 化疗的联合治疗策略已获批成为 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案。与此同时，多种新型药物或联合治疗方案正在如火如荼地研发中。面对日益丰富的临床治疗选择，如何进行排兵布阵使得患者获益最大化，成为临床医生关心的问题。近日，Lung Cancer 杂志上发表了一篇题为「Treatment sequences in EGFR mutant advanced NSCLC」的论文^[1]，或许能够给大家带来些许提示。

EGFR-TKI 的研发之路和治疗挑战

自从 2009 年，一代 EGFR-TKI 的疗效被证实优于化疗，EGFR 突变（19del 和 21L858R 突变）晚期 NSCLC 开启了靶向治疗时代。此后，随着 EGFR-TKI 更新迭代，尤其是三代 EGFR-TKI 的成功研发和上市，使 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的生存时间得到了进一步的延长^[1]。

然而，尽管三代 EGFR-TKI 取得了诸多的研究进展，由于各种耐药机制和肿瘤异质性的逐渐增加，使得 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的中位总生存期（OS）仍然徘徊于 3 年左右。当出现疾病进展时，除了少部分寡进展患者可以采用局部消融治疗外，大部分患者的治疗选择仍然是标准铂类化疗，临床获益有限^[1]。

提升 EGFR-TKI 疗效的治疗策略

目前，已经有多种策略可以提升三代 EGFR-TKI 在 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线治疗中的疗效，这些策略可以延缓三代 EGFR-TKI 耐药的发生，包括：使用更有效的一线治疗策略来推迟耐药的发生；在出现最大治疗缓解时，通过局部治疗以消除残留的病灶或直接靶向耐药细胞；以及研发针对三代 EGFR-TKI 获得性耐药的新治疗策略^[1]。

提升 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线治疗疗效

01 联合细胞毒性药物

EGFR-TKI 联合细胞毒性药物已被证实可以减少耐药的出现，并可以降低患者的肿瘤负荷和耐药持久性细胞。例如：在国际 III 期 FLAURA2 研究中，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组研究者评估的中位无进展生存期（PFS）分别为 25.5 个月和 16.7 个月，风险比（HR）为 0.62（95%CI 0.49~0.79）。对于基线存在脑转移的患者，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的中位 PFS 分别为 24.9 个月和 13.8 个月，HR 为 0.47（95%CI 0.33~0.66），联合用药可以降低 53% 的疾病进展或死亡风险。此外，奥希替尼联合化疗还使新发脑转移风险降低 33%^[1]。

02 联合靶向治疗

研究显示，Amivantamab 联合 Lazertinib 可减少 MET 驱动的耐药出现，在奥希替尼出现获得性耐药之后，这种联合治疗显示出了一定的抗肿瘤活性^[1]。

在 EGFR-TKI 治疗缓解后，针对残余病灶进行治疗

在进行全身治疗的同时，对于持续存在的残余病灶可以进行局部消融治疗。除此之外，还可以选择立体定向放疗（SBRT）或手术进行治疗，以避免在一线 EGFR-TKI 治疗的压力下，导致耐药突变的发生^[1]。

三代 EGFR-TKI 治疗进展后的应对策略

针对三代 EGFR-TKI 耐药后广泛进展，目前已有诸多系统治疗策略，包括：含铂化疗 ± 抗血管生成治疗、化疗＋ PD-1/PD-L1 抑制剂免疫治疗 ± 抗血管生成治疗等。此外，针对获得性耐药机制，如新出现的 EGFR 突变、旁路激活等，目前绝大多数治疗策略尚处于探索之中^[1]。

究竟什么是最佳的治疗顺序？

近年来，针对 EGFR 突变晚期 NSCLC 治疗，涌现了诸多的治疗手段。然而，迄今为止，尚没有明确地针对治疗顺序的推荐。

根据现有的临床数据，判断究竟哪种治疗手段可以给患者带来最大获益，其实颇具挑战。这是由于目前的临床研究倾向于将 PFS 和客观缓解率（ORR）作为主要研究终点。在评估治疗顺序的优劣时，很少有研究以 PFS2 或 OS 作为研究终点。与此同时，临床研究通常没有回答联合治疗策略的毒性对患者生活质量及后线治疗的影响^[1]。

现有临床研究数据提示，不应将 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者看作单一的个体。在制定最佳治疗顺序时，应该综合考虑临床和生物学因素[肿瘤体积、是否存在脑转移、EGFR 突变类型、共突变、基线循环肿瘤 DNA（ctDNA）以及治疗期间的清除情况]。此外，在治疗过程中，还应进行三个方面的评估和关注，其一是体力状况（PS）评分，这对于评估患者一般情况对于预后的影响有着至关重要的作用；其二是治疗的副作用和患者的偏好，尤其是在一线治疗时值得重点关注；其三是应该注意了解每种一线治疗方案后患者出现耐药的机制，因为不同的治疗选择可以产生不同的耐药机制^[1]。

举例而言，在携带 21L858R 和 TP53 共突变、存在包括症状性脑转移在内的侵袭性多发转移的年轻患者中，奥希替尼联合化疗似乎起效更快，并有更大机会实现长期疾病控制，包括颅内疾病控制。反之，对于携带 19del 突变（不存在共突变）、PS 评分为 2 分，且仅有颅外单一转移灶的老年患者，奥希替尼单药治疗更能给此类患者带来获益^[1]。

需指出的是，不同的一线治疗选择，导致的后续治疗方案亦会存在差异，然而，迄今为止尚缺乏相关的 OS 数据证实一种治疗顺序优于另一种治疗顺序。每次在疾病出现进展时，还需要／建议进行二次组织或液体活检，以明确靶向治疗的耐药机制，从而为后续治疗提供指导^[1]。

总而言之，EGFR-TKI 的问世已经为 EGFR 突变晚期 NSCLC 治疗带来了革命性的变化。在当前临床治疗手段日益多样化的背景下，临床实践中应结合每位患者具体情况，为其「量身定制」合适的治疗顺序，实现更加精准的个体化治疗，使患者最大程度获益。

仅供医疗卫生专业人士参考

内容来源：丁香园肿瘤时间

参考文献

[1]Wespiser M, Swalduz A，Perol M. Treatment sequences in EGFR mutant advanced NSCLC. Lung Cancer, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.107895

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