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今日，罗氏（Roche）宣布美国FDA已批准Ocrevus Zunovo（ocrelizumab & hyaluronidase）皮下制剂用于治疗复发性多发性硬化（RMS）和原发性进展型多发性硬化（PPMS）。之前公布的临床结果显示，Ocrevus Zunovo几乎完全抑制了患者的临床复发和脑部病变。根据新闻稿，Ocrevus Zunovo是首个获批用于治疗RMS和PPMS的皮下制剂，该药物每年仅需注射两次，每次注射时间仅需10分钟。

多发性硬化（MS）是一种慢性疾病，影响全球280多万人。当免疫系统异常攻击中枢神经系统中保护神经细胞的髓鞘时，会引起炎症和神经损伤。这种损伤会引起广泛的症状，包括肌肉无力、疲劳和视力困难，最终可能导致残疾。大多数MS患者在20至40岁之间出现首发症状，使该疾病成为年轻人非创伤性残疾的主要原因。复发缓解型多发性硬化症（RRMS）是最常见的MS形式，其特点是出现新的或加重的症状（复发期），然后进入恢复期。约85%的MS患者最初被诊断为RRMS。大多数RRMS患者最终会转变为继发进展型多发性硬化症（SPMS），即随着时间的推移，残疾逐渐加重。RMS包括RRMS患者和仍然经历复发的SPMS患者。PPMS是另一种MS形式，患者症状逐渐加重，通常没有明显的复发或缓解期，占总MS患者约15%。

这次美国FDA的批准主要是基于OCARINA II临床3期试验的关键数据。分析显示，在RMS和PPMS患者中，Ocrevus Zunovo皮下制剂与Ocrevus静脉制剂相比，其安全性、有效性以及在血液中的浓度皆没有临床显著差异。

在今年4月公布的长期随访结果显示，Ocrevus Zunovo（920毫克；n=236）在治疗阶段内几乎完全抑制了复发活动（97.2%的患者在治疗期间未发生复发）。在48周的核磁共振成像（MRI）检测中的年复发率为0.04，绝大多数患者无Gd+T1病变和无新的/扩大的T2病变。这些病变类型分别是活动性炎症和疾病负担的标志。

图片来源：123RF

在OCARINA II试验中，除了患者的注射反应外，Ocrevus Zunovo与Ocrevus静脉制剂已知的安全性结果一致。Ocrevus Zunovo最常见的不良事件是注射反应。第一次注射时报告的注射反应较频繁，49%的受试者在第一次注射后出现注射反应。所有注射反应均为轻度或中度，没有患者因此停止治疗。

此外，在探索性的患者报告结果中，患者（n=52）报告了高水平的满意度（92.3%的患者感到满意或非常满意）和便捷性（90.1%的患者认为它方便或非常方便）。

Ocrevus是一种人源化单克隆抗体，旨在靶向CD20阳性B细胞，这是一种被认为造成髓鞘和神经细胞轴突损伤的特定类型免疫细胞。这种神经细胞损伤可能导致MS患者的残疾。临床前研究显示，Ocrevus可与表达在某些B细胞表面上的CD20蛋白结合，但不与干细胞或浆细胞结合，因此患者仍可维持其免疫系统的重要功能。根据新闻稿，Ocrevus是获批可同时用于RMS与PPMS治疗的首款疗法。

Ocrevus Zunovo皮下制剂结合了Ocrevus与Halozyme Therapeutics专有的ENHANZE药物递送平台。该平台基于专有重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20），这是一种在皮下空间局部和暂时降解透明质酸（一种体内的天然糖链）的酶。这增加了皮下组织的通透性，使Ocrevus能够进入并迅速扩散和吸收到血液中。这种半年一次、每次只需10分钟的皮下注射制剂使得医疗专业人员可在诊所或诊所外的环境中灵活使用，具潜力扩大Ocrevus在没有输液设施或输液能力有限治疗中心的使用。

目前有多款MS在研疗法处于临床阶段。罗氏在这个月初公布临床2期试验FENopta的开放标签扩展（OLE）研究48周新数据。结果表明，接受其口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂fenebrutinib治疗长达一年的RMS患者中，高达96%患者没有发生疾病复发与进展。目前共有3项fenebrutinib相关的临床3期试验正在进行中，预计将于2025年底公布数据。

今年4月，赛诺菲（Sanofi）公布其潜在“first-in-class”的CD40L靶向单抗frexalimab在2期试验中的积极结果，高达96%接受高剂量治疗的患者在48周治疗结束时没有发现新的脑部病灶。赛诺菲已启动相关3期临床试验对frexalimab作进一步检视。赛诺菲同时和Denali Therapeutics合作开发RIPK1小分子抑制剂SAR443820/DNL788用以治疗MS患者，该疗法目前处于2期临床阶段，预计在2025年完成试验。而由Zenas BioPharma开发的CD19和FcγRIIb靶向双功能单抗obexelimab目前也在2期临床阶段受检视。

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除了抗体与小分子类疗法，细胞与基因疗法也逐渐成为MS的研发方向之一。例如，Kyverna Therapeutics在今年4月宣布，其所开发的CD19靶向CAR-T疗法KYV-101在两名进展性多发性硬化患者的脑脊液中观察到CAR-T细胞的存在和扩增，并且在一名患者中观察到鞘内抗体水平的下降，这意味着CAR-T细胞可以靶向中枢神经系统中的CD19阳性B细胞。而NeuroGenesis Bio公司的主打细胞疗法NG-01在2期试验中使得MS患者血清中神经丝轻链（NfL）水平一致降低，这是神经退行性病变和预测MS疾病进展的可靠生物标志物。百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）的CD19靶向CAR-T疗法CD19 NEX-T目前则在1期试验当中受检视其治疗MS患者的潜力。

参考资料：

[1] FDA Approves Ocrevus Zunovo™ as the First and Only Twice-a-Year 10-Minute Subcutaneous Injection for People With Relapsing and Progressive Multiple Sclerosis. Retrieved September 13, 2024 from https://www.gene.com/media/news-features/fda-approves-first-and-only-twice-a-year-10-minute-subcutaneous-injection-for-people-with-relapsing-and-progressive-multiple-sclerosis

[2] Roche’s OCREVUS subcutaneous administration approved by European Commission, as first and only twice-a-year injection for relapsing and primary progressive multiple sclerosis. Retrieved June 25, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/25/2903478/0/en/Roche-s-OCREVUS-subcutaneous-administration-approved-by-European-Commission-as-first-and-only-twice-a-year-injection-for-relapsing-and-primary-progressive-multiple-sclerosis.html

[3] A Study to Evaluate the Effect of SAR443820 on Serum Neurofilament Levels in Male and Female Adult Participants With Multiple Sclerosis. Retrieved June 25, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05630547?intr=SAR443820&aggFilters=phase:2&rank=2

[4] Pipeline. Retrieved June 25, 2024 from https://zenasbio.com/pipeline/

[5] In the pipeline. Retrieved June 25, 2024 from https://www.bms.com/researchers-and-partners/in-the-pipeline.html

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