镰状细胞病
是一种遗传性血液疾病，主要由基因突变引起，导致红细胞内形成异常的血红蛋白S，使红细胞变形为镰刀状，易于破裂。此病常见于非洲和美洲的黑人群体，特征表现为慢性溶血性贫血、疼痛危象、反复感染及器官损害。患者常经历严重的贫血、黄疸、疲劳及关节、胸腹等部位疼痛。目前，治疗以缓解贫血、控制并发症为主，包括输血、疼痛管理、预防感染等措施。通过基因编辑的技术也能诱导胎儿血红蛋白（HbF）的产生，能够有效治疗镰状细胞病，但治疗成本昂贵，仍有一定的限制。
2024年7月4日，科学界迎来了一项突破性进展，诺华制药的研究团队在权威期刊《Science》上发布了他们的最新研究成果，题为“通过分子胶降解WIZ转录因子诱导胎儿血红蛋白（HbF）产生的策略”。该研究中，创新性地设计了小分子化合物dWIZ1与dWIZ2，这两种药物作为WIZ转录因子的分子胶降解剂，展现出治疗镰状细胞病（SCD）的巨大潜力。实验结果显示，在人源化小鼠模型及食蟹猴体内，这些药物通过有效降解WIZ，成功提升了HbF的表达水平，且动物模型表现出良好的耐受性。这一发现不仅拓宽了药物研发的视野，更为镰状细胞病患者带来了前所未有的治疗曙光，预示着一条新颖而有效的治疗路径正逐步铺展。
图来自参考文献2
镰状细胞病（SCD），这一全球性健康挑战，尤为严重地影响着资源匮乏地区的数百万人群。其根源在于β-珠蛋白基因的突变，导致成人血红蛋白（HbA）功能异常。相比之下，胎儿血红蛋白（HbF）因其由γ-珠蛋白与α-珠蛋白组成，能在一定程度上弥补这一缺陷。然而，出生后BCL11A转录因子的作用使γ-珠蛋白表达下调，限制了HbF的生成。
诺华公司，作为制药领域的巨头，长期致力于SCD治疗方案的探索。在筛选了数百万种化合物后，该公司不仅深入研究了CRISPR基因编辑技术，如与Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics合作的Casgevy疗法，该疗法通过编辑BCL11A基因成功上调HbF，展现了显著疗效。然而，其高昂的成本与复杂的操作限制了其在广泛患者群体中的应用，尤其是在经济欠发达地区。面对这一挑战，诺华研究团队转而聚焦于小分子药物的研发，旨在通过调节转录因子途径，安全、有效地诱导HbF产生。这一策略旨在填补当前治疗方案的空白，为更多SCD患者，特别是那些生活在医疗资源有限地区的患者，提供可负担且有效的治疗选择。研究团队的努力已初见成效，他们开发的dWIZ1和dWIZ2等小分子药物，作为WIZ转录因子的分子胶降解物，在人源化动物模型中表现出良好的耐受性和HbF诱导效果，为SCD治疗开辟了新的希望之路。
在此次前沿研究中，科研团队深入探索了一个包含2814个CRBN相关小分子化合物的库，旨在发掘能够诱导胎儿血红蛋白（HbF）产生的潜力药物。通过精细设计的红细胞内HbF上调检测细胞实验，团队筛选出了数十种潜力候选物。其中，一种名为化合物C的分子因其卓越的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）性能脱颖而出，成为后续研究的焦点。尤为引人瞩目的是，研究还意外揭示了转录因子WIZ与β-珠蛋白基因簇位点的直接结合现象，这一发现前所未有，首次将WIZ的功能拓展至这一领域，并表明珠蛋白位点对WIZ的功能缺失异常敏感。更为巧合的是，这一发现与BCL11A的结合位点不谋而合，BCL11A正是先前Casgevy疗法成功干预的关键转录因子，进一步强调了HbF诱导策略中这些转录因子调控位点的关键性和复杂性。
总体而言，发表于《Science》杂志的这项研究成功研发了dWIZ1与dWIZ2两种小分子化合物，它们巧妙地引导转录因子WIZ与CRBN结合，构建出三元复合物，从而加速WIZ的降解过程，有效提升胎儿血红蛋白（HbF）的表达量，为
镰状细胞病
（SCD）的治疗开辟了新途径。该研究不仅确立了WIZ降解作为SCD治疗的一种全球可及性新策略，还展现了其广阔的应用前景。
然而，研究团队也坦诚地指出了当前面临的挑战，特别是关于特异性的问题。鉴于WIZ作为转录因子在基因组上的广泛结合特性，其中β-珠蛋白基因簇仅是众多靶点之一，因此，非特异性地降解WIZ可能会引发红细胞内成百上千基因表达模式的复杂变化。为此，团队强调了对系统性WIZ降解安全性进行全面评估的重要性，并期待未来能在人体临床试验中进一步验证其疗效与安全性。
参考文献
1.公司官网
2.Scinece论文
