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对于通常一个口服固体制剂而言，生物等效性（BE）试验受试药品应不少于10万个制剂单位，最好采用商业化生产批药品进行BE研究，这是没有什么疑问的。然而例外总还是有的。
西南某药企计划开发一种仿制药，这是一个用于治疗耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染的抗生素，临床用量不是很大。经调研发现，这个品种原研进口中国近十年，其销量在刚刚过去的2016整整一年还不足18万片。按原研20%的市场份额估算，一年需求量也不足4万片，就算一年只生产一批且BE受试制剂也按照商业化生产规模生产，那么BE受试制剂的批量也只有4万片。对于这样的品种，是按商业化生产规模生产BE受试制剂即可，还是必须达到10万片的批量呢？对于这个问题，着实让企业很纠结。
企业对此问题的纠结并非没有道理，近几天在同写意制剂微信群就这个问题的讨论也是仁者见仁、智者见智，意见不一。
文|刁刁
有关BE试验样品要求，主要基于以下CFDA法规文件：
中国药典2015年版四部《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则（9011）》提到：“受试药品应来自一个不少于生产规模1/10的批次，或100000单位，两者中选更多的，除非另外说明理由。”这一条很好理解，即一般情况下，BE试验制剂100000个制剂单位是低限。虽然有“除非另外说明理由”这样的例外，但据了解目前审评部门其实对这个例外的口子收的很紧，例外就变成了几乎不可能。
与此规定相印证的是，2017年8月25日CFDA和CDE发布的《关于征求一致性评价BE研究用药品上市销售问题意见的通知（征求意见）》第二条提到：“BE研究受试药品应不少于10万个制剂单位，鼓励企业采用商业化生产批药品进行BE研究。”这里首先指出BE研究受试药品应不少于10万个制剂单位，后半句则可以理解为在满足10万个制剂单位前提下，最好做到和商业化生产规模一致。
究竟10万个制剂单位和商业批量哪个更为优先考虑，笔者带大家继续查找并梳理相关法规文件：
CDE网站2015年12月3日发布的化学药BE试验备案《化学药BE试验备案信息表模板》和2016年10月26日发布的仿制药质量和疗效一致性评价《BE试验备案信息表模板》中同时提到：“生物等效性试验用样品的生产规模应在拟定的商业化生产线和生产设备上生产，处方，生产工艺、生产设备应与商业化生产一致。”
同样，CFDA官网2015年5月6日发布的化学药品新注册分类申报资料要求（试行）（80号文）中也提到：“临床试验/BE试验样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产一致。”参考80号文而来的120号文（总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告）同样延续了前者的思想：“临床试验/BE试验样品的处方、工艺、生产线均应与商业化生产一致。”
CDE以往相关文件都强调，生物等效性试验用样品的生产规模应在拟定的商业化生产线和生产设备上生产，并未提到大于或小于10万个制剂单位是否可行，关键是处方，生产工艺、生产设备和规模应与商业化生产一致。
对于生物等效性试验用样品的生产规模，我们再看看FDA是如何要求的：
查阅了FDA指南后并未发现ANDA中速释制剂（IR）对于BE受试制剂批量的具体要求，但找到了新药和缓释制剂BE研究指南对BE受试制剂批量的要求，原文摘录如下：
FDA新药BA&BE指南《Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs— General Considerations》提到：“For pivotal BE studies, the test batch should berepresentative of the production batches. Therefore, the size of the test batchshould be at least 10% of the planned production batch size, or a minimum of100,000 units, whichever is larger.”即对于关键BE试验，试验批应该能代表商业批，要么是拟定生产批量的10%，要么是最小的10万片，选其中较大的。
FDA缓释制剂BE指南《Extended Release Oral Dosage FormsDevelopment, Evaluation, and Application of In VitroIn Vivo Correlations》明确：“A lot of drug product formulatedfor purposes of pharmacokinetic evaluation in a bioavailability/bioequivalencystudy. This lot should be 10% or greater than the proposed commercialproduction batch or at least 100,000 units, whichever is greater.”对于缓释口服制剂生物利用度/生物等效性试验的批量要求同上。
对于拟定的批量小于10万制剂单位的情况，我们在FDA官网检索到一篇指南：《Guide for Industry---TheFDA published Good Guidance Practices in February 1997》，里面有这样的问答：
Question：How are the test batch size requirements ofP&PG 22-90 interpreted when the proposed production batch is less than100,000 units?
Answer：For products that are controlled substances (see P&PG#2),products with certain specialized dosageforms, or products that are expected to have extremely low market volume, afirm may wish to propose a production batch size of less than 100,000 dosageunits. In these cases, the test batch and proposed production batch must be thesame size. Additionally, since the minimum test batch size described by theP&PG is 100,000 dosage units, a rationale to manufacture a smaller batchmust be fully justified in a presubmission protocol for acceptance by theOffice.
（P&PG：OGD’sProcedure and Policy Guide）
本指南表明：市场规模很小的药品，企业希望做小于10万制剂单位的商业批，BE试验批应该和拟定的商业批量一致。由于仿制药相关的法规要求最低批量是10万制剂单位，如果采用低于10万批量样品做BE试验是要和仿制药办公室（OGD）沟通确认的。前FDA仿制药办公室的一位高级审评官给出同样的回答：遇到此类问题，企业通常可考虑从制剂和工艺设备情况、市场情况、提供保证书不放大以及提前提出申请等几个方面与FDA进行沟通，通常是可以获得认可的。
EMA 2010年针对BE 的指南 ”Guidance on the investigation of bioequivalence"指出， "the test product should usually originate from a batch of at least 1/10 of production scale or 100,000 units, whichever is greater, unless otherwise justified. In case of a production batch smaller than 100,000 units, a full production batch will be required"。对于生产批量低于10万制剂单位的情况，BE样品需要满的生产批。这一指南其实是明确了不足10万片的情况，按实际商业批量生产的产品是可以用于BE试验的，不是必须要达到10万，但对于商业批量超过10万制剂单位的情况，10万片/粒则是最低的要求。
今年6月在同写意论坛第59期-中国在研药品的FDA法规注册之路上做报告的前FDA的CMC审评专家，目前就职于Advaxis公司的注册监管处执行总监杜新博士对上述问题接受写意君采访给出的回答是：FDA对BE batch size 有两个条件，一是至少大于拟定批量的十分之一，二是大于10万片。前者是先决条件，如果生产只有5万片，那么BE受试制剂批量可以是5万。
回到本文开头的问题，对于商业批量只有4万片的品种，BE受试制剂批量是必须达到10万还是4万就可以？样品做多了涉及工艺参数与商业批量的不完全一致，同时造成样品浪费，污染环境等情况。对于企业遇到的这样一个尴尬问题，一些专家对此分析认为，这个问题反映了中国药典和CDE法规指南二者之间还有不够一致的地方。
文中提到的品种是否是很个别的现象呢？杜新博士指出，随着孤儿药仿制药的不断出现，这种生产批量少于100,000的情况将会越来越多。希望药审部门对这类品种所遇到的问题给予法规上的明确。对于企业而言，遇到困难，还是应该通过提出合理的解决方案并和CDE有效沟通来解决，相信随着药品审评审批制度的改革，这样的机制正在建立和完善中。
同写意论坛发起人程增江博士对本文亦有贡献
新闻来源：同写意
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