【招募患者】评价Enzastaurin在携带DGM1的初治高危弥漫性大B细胞淋巴瘤受试者中的有效性和安全性的III期临床研究

1. 试验药物简介

Enzastaurin 片是小分子丝氨酸 / 苏氨酸激酶抑制剂，作用于 PKCβ 、 PI3K 和 AKT 等肿瘤领域的关键肿瘤靶点上，具有诱导肿瘤细胞死亡和阻碍肿瘤细胞增生的直接作用，以及抑制肿瘤诱导的血管生成的间接作用。 Enzastaurin 片最初由礼来公司开发，曾开展了 60 多个临床试验，已有 3000 多例受试者接受该药的治 疗，显示出 Enzastaurin 片良好的安全性。 Enzastaurin 片的临床试验覆盖到多个肿瘤领域（包括血液肿瘤和实体瘤），尤其是 DLBCL 和脑胶质瘤两个领域，并且这两个病种均已获得美国和欧洲的孤儿药认证。 Enzastaurin在DLBCL诱导治疗的临床Ⅱ期试验中获得令人鼓舞的临床效果，但是在Ⅲ期维持治疗试验中没有达到预期的疗效。 索元生物 发现其中有一个亚组的病人在服用Enzastaurin后，其无进展生存期有显著的改进； 索元从礼来公司整体收购 Enzastaurin 项目，通过逆向全基因扫描平台技术，利用剩余临床样本，并结合临床数据进行大数据分析，从中发现了与 Enzastaurin 片疗效高度相关的全新生物标记物（ DGM1TM ）。 DGM1TM 阳性的高危患者使 用 Enzastaurin 片联合 R-CHOP 治疗后，其总体生存率远高于仅使用 R-CHOP 的患者。

索元生物在本试验中 用所发现的生物标记物（ DGM1TM 阳性 ）来筛选病人，从而针对药物敏感的病人进行新的临床试验，以提高药物的疗效。

本试验适应症是 DGM1TM 阳性的 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 。

2. 试验目的

主要目的：本研究的主要目的比较 R-CHOP/Enzastaurin 与 R-CHOP 对携带 DGM1 ™生物标记物的初治高危 DLBCL 受试者总生存期（ OS ）的影响。

次要目的： a. 确定在 R-CHOP 上加入 Enzastaurin 对 DGM1 ™生物标记物阴性的初治高危 DLBCL 受试者 OS 的影响。 b. 进一步评价 Enzastaurin 与 R-CHOP 联合使用时的安全性。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

. 盲法： 开放

试验范围：国际多中心

入组人数：总体 235 人，中国 120 人

4. 入选标准

1 受试者为年龄 18 至 75 岁（含），有能力做出知情同意的男性或女性。

2 受试者已按 WHO 分类标准组织学确证为 CD20 阳性 DLBCL ，必须获得入组研究中心确诊。有惰性淋巴瘤或滤泡性 3 级淋巴瘤病史的受试者不得参加研究。

3 受试者的 ECOG 评分为 0 、 1 或 2 。

4 受试者的 IPI 评分至少为 3 。

5 受试者的估计预期生存时间最少 12 周或以上。

6 受试者具备如下器官功能储备： a. 肝脏：总胆红素≤ 1.5 倍正常上限（ ULN ）；丙氨酸氨基转移酶（ ALT ）和天门冬氨酸氨基转移酶（ AST ）≤ 1.5 倍 ULN （如果累及肝脏，则 <5 倍 ULN ） b. 肾脏： Cockcroft- Gault 公式估算 GFR>50 mL/minc. 骨髓：血小板≥ 75 x 10^9/L ，中性粒细胞计数绝对值（ ANC ）≥ 1.5 x 10^9/L ，血红蛋白≥ 10 g/dL ，累及骨髓者除外。

7 如果是有生育能力的男性或女性，在研究治疗期间以及结束后 3 个月内，已同意使用获批准的避孕措施（例如宫内节育器 [IUD] 、避孕药或屏障器具）。育龄期女性在治疗开始前 7 天内的血清妊娠试验必须为阴性。

8 超声心动图或核医学多门扫描显示，受试者的左室射血分数≥ 50% 。

9 受试者能够吞咽片剂。

10 受试者交通足够便利，能够按要求完成随访访视。

11 受试者同意保存血液，用于今后可能开展的生物标记物分析。

5. 排除标准

1 受试者在最近 30 天内接受过试验药治疗。

2 受试者正在接受或曾经接受过其他任何针对淋巴瘤的放疗或全身治疗（最多 7 天的糖皮质激素除外）。

3 受试者为怀孕或哺乳期。

4 受试者有已知的中枢神经系统（ CNS ）受累。

5 受试者存在重大的合并症，包括活动性细菌、真菌或病毒感染，使其不适合参加研究。

6 受试者存在第二原发新恶性肿瘤（不包括充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌）。患者曾患其他恶性肿瘤，但是已无病生存超过 5 年的，可以参加研究。

7 受试者存在不能停用 CYP3A4 强诱导剂或中重度抑制剂类伴随用药。

8 受试者有长 QT 综合征家族史，筛选期有 QTc 间期 > 450 （男性）或 470 （女性），有心律失常史或原因不名的晕厥史。

9 受试者必须服用任何可延长 QT / QTc 间期的药物。

10 受试者对单克隆抗体治疗严重过敏或有过敏反应的病史。

11 受试者确诊具有进行性多灶性脑白质病。

12 受试者具有 2 级或 2 级以上的周围神经病变史。

13 受试者存在以下任何心脏疾病：未被控制的高血压、不稳定性心绞痛、随机前 8 周内心肌梗死、 NYHA 2 级（含）以上充血性心力衰竭、随机前 1 年内室性心律失常需要药物治疗、 NYHA 2 级（含）以上外周血管病。

14 受试者在随机前 28 天内接受了活疫苗。

15 受试者为 HIV 阳性。

16 受试者具有 HCV 抗体及 HCV-RNA 阳性所示的慢性丙型肝炎感染的证据。

17 受试者有以下证据表明为慢性乙型肝炎感染： a) HBsAg 阳性或 b) HBcAb 阳性及 HBV-DNA 阳性。

6. 研究者信息