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Cell Stem Cell | GABA能中间神经元助力慢性局灶性癫痫新疗法

BioArt · 公众号 · · 2023-11-18 09:49

正文

撰文 | 亦

癫痫是最常见的中枢神经系统疾病，它是由于神经兴奋性和抑制性活性不平衡，神经网络过度活跃而诱发的 【1】 。目前常用的治疗手段是依靠药物，但可能存在副作用 【2】 。 颞叶癫痫 （mesial temporal lobe epilepsy, MTLE ）是最常见的局灶性癫痫，其中1/3的病人由于对药物产生抗性而只能选择手术或激光切除，但可能会引发更严重的不可逆的认知缺陷 【3】 。因此，开发非组织损伤性疗法，避免相关毒副作用十分有必要。

近日，来自美国旧金山神经治疗公司的 Cory R. Nicholas 团队在 Cell Stem Cell 上发表了题为 Human pallial MGE-type GABAergic interneuron cell therapy for chronic focal epilepsy 的文章，利用多能干细胞开发了一种人GABA能掌状中间神经元疗法，用于应对对于颞叶癫痫产生的药物抗性。在MTLE慢性小鼠模型中，向海马区注射一次人中间神经元即可实现对癫痫发作的抑制。

作者首先开发了一套临床兼容的，耗时6周的实验流程，使用特定的化学分子试剂，从人的胚胎干细胞（hESCs）中培养出了MGE （medial ganglionic eminence）前体，并进一步将其诱导分化为特定的MGE-type的GABA能掌状中间神经元（pallial interneurons, pINs）。为避免可能增殖和分化为不想要的细胞类型，作者对细胞周期和分化进行了操作，在培养的最后阶段加入NOTCH和CDK途径抑制剂，此外，为进一步提高MGE-pINs的纯度，作者对表达ERBB4的细胞进行阳性筛选，可实现>99%的纯度。最终，作者成功将hESCs诱导为了有丝分裂后，具有迁移功能的GABA能中间神经元。通过对处于不同阶段的MGE-type GABAergic pINs进行单细胞转录组测序，作者验证了其标志基因的表达和细胞身份。

接下来，作者将hMGE-pINs植入出生后小鼠大脑中，利用荧光标记对其进行追踪，发现其可以长期存在，并在功能上与啮齿动物大脑进行整合，建立突触连接，在体外验证了人有丝分裂后的pINs的迁移，长期存在以及功能。而在MTLE小鼠模型中，在接受了冷冻保存的hMGE-pINs移植后，癫痫活性显著下降，且这一结果可以重复。在MTLE小鼠模型中，作者做了一系列的剂量试验，发现hMGE-pINs的有效剂量范围很广，从200K到1.5M不等，提示其作用机理是一种剂量依赖的癫痫和海马区病变的抑制。更为重要的是，hMGE-pINs不表现出持续的神经发生或增殖，移植后只在局部迁移、并特异性分化为GABAergic MGE pIN 亚型，脑切片也没有发现畸胎瘤或异位组织，这说明其没有副作用，相反，它可以一定程度上提升空间记忆力，有助于移植后的存活率。

最后，作者展示了临床研究的相关性。由于在体外和小鼠模型中，hMGE-pINs都表现得很好，这为临床研究的推进提供了理论基础。目前针对MTLE药物抗性的患者的临床研究正在进行中。

综上，文章 报道了一种基于人胚胎干细胞的慢性局灶性癫痫新疗法，可作为对药物产生抗性的癫痫患者的新选择。 在小鼠MTLE模型中，海马区的单次给药就可以带来对癫痫发作的持续抑制效果，延长存活时间，且没有观察到副作用。目前正在进行针对耐药性MTLE患者的1/2期临床试验 (NCT05135091) 。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.08.013

制版人：十一

参考文献

1. Fisher, R.S., van Emde Boas, W., Blume, W., Elger, C., Genton, P., Lee, P., and Engel, J., Jr. (2005). Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 46, 470–472. https://doi.org/10.1111/j.0013-9580.2005.66104.x.

2. Walia, K.S., Khan, E.A., Ko, D.H., Raza, S.S., and Khan, Y.N. (2004). Side effects of antiepileptics–a review. Pain Pract. 4, 194–203. https://doi.org/10.1111/j.1533-2500.2004.04304.x.

3. Nilsen, K.E., and Cock, H.R. (2004). Focal treatment for refractory epilepsy: hope for the future? Brain Res. Brain Res. Rev. 44, 141–153.https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2003.11.003.

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