原创 | 波立维击退Effient：理性药物设计任重道远

今天三共制药在捷克召开的ESOC年会上公布了其血小板抑制剂Effient（普拉格雷）在一个叫做PRASTRO-I的中风三期临床结果。这个试验招募3474日本中风病人，比较使用96周Effient（3.5毫克）与波立维（氯毗格雷，75毫克）对中风、心梗、心脏病死亡组成的复合终点影响。结果3.9%使用Effient病人发生终点事件，3.7%使用波立维患者发生终点事件，但因置信区间过大（0.76-1.44）超过事先预定的1.35上限，与波立维比较Effient未能显示非劣效。虽然这个结果对临床使用不会造成太大影响，但也再次表明复杂疾病的理性药物设计还存在很多空白。

波立维曾经是仅次于立普妥的世界第二大药物，可谓一药之下、万药之上。在立普妥专利过期的短暂时间内波立维还曾经做过一段药王。但是波立维有一个软肋。波立维是个前药，需要代谢激活P2Y12共价结合才能起效。这有几个不良后果。一是化学反应需要时间，所以起效慢。二是如果发生出血事件逆转也慢，因为逆反应更慢，需要新蛋白合成才能恢复功能。三是波立维代谢激活主要依靠一个叫做2C19的P450酶，但有些人、尤其是亚洲人缺少这个酶，所以波立维对这类人群效果不好。

20年前是me-too盛行的时代，一个顶级大药有这些毛病自然成为重点模仿超越的对象。阿斯利康为解决起效慢的问题开发了可逆抑制剂倍林达，但先后在两个大型三期临床被老江湖击退。倍林达先是在一个叫做SOCRATES的中风临床试验中被阿司匹林逼平，去年在一个13885的EUCLID试验中被波立维击退。这些大试验耗资巨大，但倍林达成长缓慢，上市5年去年也就10亿美元的销售。当然Effient上市更早、 销售更低。

三共和礼来则从代谢酶角度改进波立维。Effient也是个前药，但对2C19依赖要小很多，主要依靠水解酶激活。Effient活性虽然比波立维高10倍，但是在三期临床中并未显现太突出优势。虽然在一个叫做TRITON-TIMI 38的中重度心血管患者三期临床中比波立维降低更多心血管风险，但出血风险却有所增加，总死亡率并无区别。在另一个叫做TRILOGY ACS的试验中则疗效与波立维无差异。今天在中风病人疗效连非劣效都未能达到，而且还是在2C19相对缺乏的日本病人，实在是辜负设计者的一片苦心。

倍林达和Effient的设计理念没有任何问题，倒是波立维自己的发现有些另类。这两个me-better药物科学地针对波立维的几个弱点，应该说比发现波立维本身要容易、靠谱得多。谁也设计不出来需要两步代谢激活的常见大众病药物。但到了临床，设计理念和疾病相比如同太极大师遇到散打高手。抗凝药物治疗窗口有限，疗效好的出血风险也增加。这个限制因素虽然理论上容易预测，但在大型三期临床前无法精确定义。支付部门对区分要求的提高也增加了倍林达和Effient的生存难度。另一个新型抗凝药默沙东的Zontivity历尽磨难上市后也是味如鸡肋，去年以2500万白菜价卖给一个加拿大公司。理性设计活性化合物是个成熟的技术，理性设计药物还任重道远。