▎药明康德内容团队编辑
2014年，詹妮弗·迈尔斯（Jennifer Myers）发现自己的阴道经常会莫名其妙地出血。在医院接受检查后，她被确诊患上了宫颈癌。在随后的7年里，迈尔斯通过手术、放疗、化疗和临床试验一次又一次地稳定住了病情。然而2021年时，迈尔斯对临床试验中的候选药物也发生了耐药，现有治疗手段几乎用尽。不过，就在迈尔斯的癌症发生耐药后不久，一款专门用于治疗宫颈癌的抗体偶联药物（ADC）获得了美国FDA的批准。在医生的建议下，迈尔斯接受了这款新药的治疗，病情再一次得到了缓解。在今天的文章里，我们将通过迈尔斯的故事为大家介绍这款名为tisotumab vedotin（商品名：Tivdak）的疗法，该疗法也是美国FDA批准的首款用于治疗复发或转移性宫颈癌的ADC。
迈尔斯是一个对自身健康非常关注的女性。2014年时，她发现自己的阴道经常会没有规律地出血，这让她十分不安。在医院接受病理活检后，医生给出的诊断令迈尔斯的脑袋一阵发懵——她患上了宫颈癌。宫颈癌在女性中很常见。据报道，它是女性中第四大常见的癌症，通常在35至44岁的女性中被诊断出来。迈尔斯确诊时是42岁，正处于这一年龄段内。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2022年全球估计有66万名妇女确诊患有宫颈癌，而大约有35万名妇女死于这种疾病。对于自己变成了癌症患者这个事实，迈尔斯十分恐慌。好在医生告诉她，她的疾病尚处于I期，如果在早期阶段就发现了疾病并及时治疗，宫颈癌是有希望被治愈的。
医生的话使迈尔斯积极配合治疗，在确诊后的一个月内，她迅速接受了根治性子宫切除术，并完成了放疗。经过检查，医生宣布迈尔斯的体内已检测不到癌细胞了。这个好消息令迈尔斯重燃了对生活的热情。令人感到惋惜的是，三年后，迈尔斯的癌症复发了，并且这一次检查时，癌细胞已遍布她的盆腔壁。这个结果对迈尔斯来说是一次沉重的打击，因为扩散的癌细胞使她失去了再次接受根治性手术的机会。不仅如此，医生还要求她提前告知家人自己的真实病情，而她最不愿看到的就是家人为自己担忧和难过。尽管已经做好了最坏的打算，信奉事在人为的迈尔斯还是积极接受了放疗加化疗的治疗，她不想放过任何潜在的机会。据报道，大约有三分之一的局部晚期宫颈癌患者在接受放化疗后会复发。不幸的是，迈尔斯是其中之一。这次放化疗为迈尔斯争取了不到一年的时间，随后癌症再次复发，并且癌细胞还转移到了她的淋巴系统和肺部。临床上，像迈尔斯这样不再适合局部治疗的复发或转移性宫颈癌患者通常预后很差。数据显示，此类患者的5年生存率仅16.5%，总生存期约为13-17个月。尽管于心不忍，医生还是告诉了迈尔斯实情：“即使接受传统治疗，你可能也只剩下大约15个月的寿命了。”一直以来，迈尔斯从未想过向命运妥协，通过参加一种新型靶向药的临床试验，她又为自己换来了大约两年半的疾病稳定期。2021年，随着药物的耐药，迈尔斯又一次陷入了绝境。
对于复发/转移性宫颈癌的治疗，铂类化疗＋紫杉醇＋贝伐珠单抗的联合治疗此前是标准治疗。随着2018年6月免疫检查点抑制剂pembrolizumab获FDA批准用于化疗期间或化疗后疾病进展的晚期宫颈癌，免疫疗法也成为了一部分PD-L1阳性宫颈癌患者的新治疗支柱，可以为患者带来持久的缓解。但对于已对化疗耐药，且免疫治疗效果也不理想的患者来说，治疗手段尤为匮乏。就在迈尔斯一筹莫展之际，一直为她提供治疗指导的肿瘤科医生告诉她，FDA刚刚批准了一款新药，专门用于治疗像她这样在接受化疗后出现进展的转移性宫颈癌患者。医生告诉她，这可能是当下对迈尔斯来说最好的治疗选择了。这个消息令迈尔斯喜出望外，随后她开始接受这款名为tisotumab vedotin的新药的治疗，每三周一次。好消息是，它真的对迈尔斯起效了。Tisotumab vedotin是一款靶向组织因子（tissue factor，TF）的ADC，最初由Genmab公司开发，随后Seattle Genetics公司（后更名为Seagen，并于2023年被辉瑞收购）通过与Genmab签订了一项商业许可和合作协议，获得了对tisotumab vedotin进行共同开发的选择权。该药物分子由一种能够特异性识别组织因子TF-011的全人源单克隆抗体和微管蛋白抑制剂MMAE通过连接子结合而成。据报道，TF在多种类型的癌细胞表面高表达，并且与较差的生存率有关，具有成为癌症治疗靶点的潜力。而MMAE能够扰乱分裂细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞死亡。▲Tisotumab vedotin的分子结构式（图片来源：参考资料[2]）从工作原理上来说，像tisotumab vedotin这样的ADC就好比“特洛伊木马”，它利用抗体部分与癌细胞表面的特定抗原结合，然后通过受体介导的内吞作用被整个吞入癌细胞，最后在癌细胞内部利用溶酶体降解连接子释放出能够杀死癌细胞的化合物。这种设计使得ADC中的细胞毒性药物能够在肿瘤细胞内高度富集，最大限度地发挥其杀伤作用，同时减少对正常组织的毒性。▲Tisotumab vedotin的分子作用途径（图片来源：参考资料[14]）在临床前实验中，tisotumab vedotin展现了显著的抗肿瘤活性，可通过多种机制有效杀死肿瘤细胞，例如MMAE介导的细胞周期停滞和凋亡、免疫激活，Fc受体介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），以及抗原结合片段介导的蛋白酶激活受体2（PAR-2）依赖信号传导的抑制，这种信号传导在肿瘤生长和存活中起到了重要作用。在人胰腺癌细胞系（HPAF-II）异种移植小鼠模型中，接受tisotumab vedotin治疗小鼠的肿瘤完全消失，其中三只小鼠在治疗停止后的139天时肿瘤依然没有复发的迹象。这些积极的临床前研究结果为研究人员将tisotumab vedotin推入临床试验阶段提供了数据支持和信心。2013年年底，Seagen公司发起了一项1/2期临床试验，旨在确认tisotumab vedotin在已知表达TF的局部晚期和/或转移性实体瘤患者中是否具有进一步开发的潜力。这项研究一共纳入了147名患有不同癌症类型的患者，包括卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌、头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。这些患者平均曾接受过3线治疗并产生了耐药性，可选的治疗都已用尽。令人欣慰的是，tisotumab vedotin对其中一些患者产生了积极的作用——有些人的肿瘤停止了生长，还有些人的肿瘤缩小了。2017年9月，Seagen公司公布了这项研究的初步数据。研究人员欣喜地指出，相比于其他类型的癌症，tisotumab vedotin在复发和/或转移性宫颈癌患者中的疗效更为突出，约一半的宫颈癌患者在12周的治疗后显示出临床获益，并有32%患者的疾病获得了缓解，患者的中位缓解持续时间为8.3个月。与复发和/或转移性宫颈癌患者当时的标准治疗相比，这无疑也是一个十分亮眼的结果。此类患者接受标准治疗的获益十分有限，其缓解率通常低于15%，且中位生存期也仅有6-8个月。看到tisotumab vedotin展现出的潜力后，Genmab公司和Seagen公司在同年10月迅速启动了一项专门针对复发性和/或转移性宫颈癌患者的2期临床试验，旨在加快tisotumab vedotin的临床开发。2020年7月，Seagen公司公布了这项关键性2期临床试验innovaTV204的数据。结果没有令人失望，在此前已接受过治疗的复发/转移性宫颈癌患者中，24%接受tisotumab vedotin治疗的患者获得了缓解，中位缓解持续时间为8.3个月。
基于这一数据，2021年2月，Seagen公司向FDA递交了tisotumab vedotin的生物制品许可申请（BLA），并寻求加速批准的机会，旨在尽快为当下治疗选择十分有限的复发/转移性宫颈癌患者提供新的疗法，改善其治疗困境。Tisotumab vedotin后续的上市之路一路畅通。2021年4月，它获得了FDA授予的优先审评资格。5个多月后，FDA加速批准了tisotumab vedotin上市，用于治疗接受化疗治疗后出现进展的复发或转移性宫颈癌患者。Tisotumab vedotin也成为了治疗这一患者群体的首款获批ADC。在过去二十年中，尽管局部晚期宫颈癌的治疗取得了很大的进步，仍有约30%的患者会发展成复发性疾病。除这些患者外，大约还有6%的宫颈癌患者在确诊时癌症就已经转移。对于这些患者来说，他们身上还存在着巨大的治疗需求未被满足。Tisotumab vedotin的获批为很多像迈尔斯这样已山穷水尽的复发/转移性宫颈癌患者提供了一种新的有效疗法，并有望为她们延续生的希望。2023年9月，Genmab公司和Seagen公司联合公布了tisotumab vedotin作为复发性宫颈癌的二线或三线治疗的3期临床试验结果，证明了其在生存期这个重要指标上同样优于化疗。与接受化疗患者9.5个月的中位总生存期相比，接受tisotumab vedotin治疗患者的中位总生存期获得了显著延长，为11.5个月。▲innovaTV 301试验的总生存期结果（图片来源：参考资料[13]）此外，tisotumab vedotin组患者的死亡风险比化疗组低30%，中位无进展生存期也更长（4.2个月对比2.9个月）。▲innovaTV 301试验的无进展生存期结果（图片来源：参考资料[13]）在客观缓解率（ORR）方面，tisotumab vedotin组的ORR与化疗组相比也显著更高，分别为17.8%和5.2%。2024年4月，FDA将tisotumab vedotin用于治疗复发或转移性宫颈癌的加速批准转为了完全批准。▲Tisotumab vedotin与化疗相比的抗肿瘤活性（图片来源：参考资料[13]）对于tisotumab vedotin的上市，迈尔斯说：“如果没有那些新药开发和临床试验工作者，我就不会还在这里。”迈尔斯的话不仅表达了她个人对这些工作人员的深深感激，也代表了无数受益于这款创新疗法宫颈癌患者的心声。这些英雄们日复一日地在癌症治疗领域投入心血，为的就是给像迈尔斯这样的患者带来希望与新生。至此，tisotumab vedotin的诞生故事已到尾声，但属于它的征途才刚刚开始。研究人员正在积极探索该疗法的更多潜能，例如将它与其他现有或新兴抗癌疗法联用（如化疗和免疫检查点抑制剂）、开发它在其他实体瘤中的应用（如头颈部鳞状细胞癌），以及积极将其引入更多国家或地区（如中国和欧洲）。这些努力旨在进一步提高其疗效、发现更多可能受益于该疗法的患者群体，从而为更多的生命带来曙光。让我们期待后续更多好消息的传来！▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放
[1] Jennifer Myers: Defying the Odds, Thanks to Cancer Research. Retrieved December 11, 2024, from https://cancerprogressreport.aacr.org/report/survivor-journeys/jennifer-myers-defying-the-odds-thanks-to-cancer-research/
[2] Markham A. Tisotumab Vedotin: First Approval. Drugs. 2021 Dec;81(18):2141-2147. doi: 10.1007/s40265-021-01633-8. PMID: 34748188.[3] 世界卫生组织官网. From https://www.who.int/health-topics/cervical-cancer#tab=tab_1[4] Ahmadi SE, Shabannezhad A, Kahrizi A, Akbar A, Safdari SM, Hoseinnezhad T, Zahedi M, Sadeghi S, Mojarrad MG, Safa M. Tissue factor (coagulation factor III): a potential double-edge molecule to be targeted and re-targeted toward cancer. Biomark Res. 2023 Jun 6;11(1):60. doi: 10.1186/s40364-023-00504-6. PMID: 37280670; PMCID: PMC10242999.[5] Vergote I, Ray-Coquard I, Lorusso D, Oaknin A, Cibula D, Van Gorp T. Investigational drugs for recurrent or primary advanced metastatic cervical cancer: what is in the clinical development pipeline? Expert Opin Investig Drugs. 2023 Mar;32(3):201-211. doi: 10.1080/13543784.2023.2179483. Epub 2023 Mar 7. PMID: 36803278.[6] Gennigens C, Jerusalem G, Lapaille L, De Cuypere M, Streel S, Kridelka F, Ray-Coquard I. Recurrent or primary metastatic cervical cancer: current and future treatments. ESMO Open. 2022 Oct;7(5):100579. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100579. Epub 2022 Sep 13. PMID: 36108558; PMCID: PMC9588874.[7] Tolcher A, Hamilton E, Coleman RL. The evolving landscape of antibody-drug conjugates in gynecologic cancers. Cancer Treat Rev. 2023 May;116:102546. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102546. Epub 2023 Mar 20. PMID: 37023499.[8] Key Statistics for Cervical Cancer. From https://www.cancer.org/cancer/types/cervical-cancer/about/key-statistics.html[9] FDA approves pembrolizumab for advanced cervical cancer with disease progression during or after chemotherapy. Retrieved December 11, 2024, from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-advanced-cervical-cancer-disease-progression-during-or-after-chemotherapy[10] de Bono JS, Concin N, Hong DS, Thistlethwaite FC, Machiels JP, Arkenau HT, Plummer R, Jones RH, Nielsen D, Windfeld K, Ghatta S, Slomovitz BM, Spicer JF, Yachnin J, Ang JE, Mau-Sørensen PM, Forster MD, Collins D, Dean E, Rangwala RA, Lassen U. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Mar;20(3):383-393. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30859-3. Epub 2019 Feb 8. Erratum in: Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):e663. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30753-3. PMID: 30745090.[11] New ‘Trojan horse’ cancer treatment shows early promise in multiple tumour types. Retrieved December 11, 2024, from https://www.icr.ac.uk/news-archive/new-trojan-horse-cancer-treatment-shows-early-promise-in-multiple-tumour-types[12] Seattle Genetics Highlights Promising Data With Tisotumab Vedotin In Cervical Cancer At ESMO 2017 Congress. Retrieved December 11, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20170908005208/en/Seattle-Genetics-Highlights-Promising-Data-Tisotumab-Vedotin[13] innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057: A Global, Randomized, Open-Label, Phase 3 Study of Tisotumab Vedotin vs Investigator’s Choice of Chemotherapy in 2L or 3L Recurrent or Metastatic Cervical Cancer. Retrieved December 11, 2024, from https://www.arcagy.org/uploads/images/filemanager-backup/files/Congr%C3%A8s/ESMO/2023/Vergote_ESMO-innovaTV301-Oral-Presentation-Submitted.pdf[14] Turinetto M, Valsecchi AA, Tuninetti V, Scotto G, Borella F, Valabrega G. Immunotherapy for Cervical Cancer: Are We Ready for Prime Time? Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3559. doi: 10.3390/ijms23073559. PMID: 35408919; PMCID: PMC8999051.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。
