NCF2017｜争议与共识：从指南变迁看糖尿病患者血脂管理

一、糖尿病患者的主要并发症危害

我国已成为“世界第一”的糖尿病大国，糖尿病发病率逐年增加，目前患病率已达到9.7％，糖尿病患者超过9200万。而导致糖尿病死亡的两个主要原因是糖尿病的心血管领域并发症和肾脏领域并发症。在2型糖尿病患者中，52％死于心血管并发症，11％死于糖尿病肾病；在1型糖尿病患者中，44％死于心血管并发症，21％死于糖尿病肾病。

那么，控制好血糖是否可以减少并发症的发生呢？UKPDS研究结果显示，更好的血糖控制可使微血管并发症减少25％（图1）。遗憾的是，UKPDS、ADVANCE研究结果显示，良好的血糖控制不能有效降低心肌梗死和卒中等大血管并发症的发生（图2）。UKPDS研究将糖尿病患者的危险因素进行排序，发现LDL-C升高排在第一位，HDL-C降低排在第二位，糖尿病糖化血红蛋白排在第三位，这说明在糖尿病患者引起冠心病等的危险因素中，真正的危险因素是血脂。

图1. 控制血糖可以减少微血管并发症的发生

图2. 控制血糖不能减少大血管并发症的发生

临床上，糖尿病患者的血脂异常特点是LDL-C正常稍高、HDL-C下降、TG水平显著增高。为什么轻微的LDL-C改变会对心脑血管产生这么大的影响，这与糖尿病患者的LDL特点有关（图3）。糖尿病患者的LDL颗粒比较小，在同等水平的LDL-C时数量就多，数量增多导致表面积大，容易被氧化，氧化能力更强；同时，对肝脏受体的结合能力下降，在血中滞留时间延长，因此小而密的LDL-C危害更大。

图3. 糖尿病与非糖尿病患者的LDL比较

二、针对糖尿病的相关研究

与非糖尿病相比，糖尿病患者病变弥漫，多支血管病变比例及远端病变更多，难于血运重建，病变程度更重；支架术后更容易易发生再狭窄，CABG围术期与远期预后更差。一项7年随访致死性或非致死性发生率的芬兰人群队列研究结果显示，与非糖尿病患者相比，伴心肌梗死糖尿病患者死亡发生率为45％，无心肌梗死糖尿病患者死亡发生率为20.2％；而这在非糖尿病患者则分别为18.8％和3.5％，因此称糖尿病为冠心病的等危症（图4）。

图4. 糖尿病是冠心病等危症

基于此，很多研究开展相关工作，但非常遗憾的是，大部分研究都不是单纯针对糖尿病的研究，而是一些亚组的分析，缺乏可信的证据。在HPS研究中，不管是糖尿病患者还是非糖尿病患者，应用辛伐他汀治疗可使主要血管事件危险性下降。SHARP研究中纳入患者中有23％伴有糖尿病，结果显示，伴有糖尿病的CKD患者主要动脉粥样硬化事件减少22％。SANDS研究也证实，T2MD患者积极降脂治疗可延缓CIMT进展。

唯一专门针对糖尿病合并高胆固醇血症患者的他汀研究，CARDS研究结果显示，与安慰剂相比，阿托伐他汀显著降低主要终点事件37％（图5），卒中事件48％（图6）。由于疗效显著，研究比预期提前两年结束。

图5. CARDS研究显示阿托伐他汀显著降低主要终点事件

图6. CARDS研究显示阿托伐他汀显著降低卒中事件

三、从指南变迁看糖尿病患者的血脂管理

众多指南（ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和CVD指南，AACE糖尿病指南，中国2型糖尿病防治指南，ADA指南等）引用CARDS研究。ATPⅢ、CCS、ESC/EAS、NICE及中国指南等均将糖尿病定义为高危／极高危人群，并将其LDL-C治疗目标设定为70 mg/dl左右。血脂是被公认的危险因素，美国从1985年开启国家胆固醇教育计划（NECP），历经ATPⅠ、ATPⅡ、ATPⅢ/ATPⅢ更新，最后因NLA与ACC/AHA在血脂指标和控制方面的争议导致ATP4无果而终。

针对NLA与ACC/AHA，两个指南的相同点是，均以降低ASCVD风险为调脂治疗的最终目的，均将LDL-C作为调脂治疗的主要目标，对高危人群的靶目标更为严格，认为糖尿病具有高ASCVD风险，强调他汀类是目前证据最强、获益最大的调脂药物，且指南的应用必须考虑各国／各地区的人群特点以及二者对于他汀强度的定义（图7）。

图7. NLA与ACCAHA对他汀强度的定义相同

两个指南对于ASCVD的定义、风险评估模式等不相同。2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南更新要点包括明确4类他汀获益人群（临床存在ASCVD者，原发性LDL-C升高大于等于190 mg/dl者，临床无ASCVD的糖尿病、年龄在40～75岁，LDL-C在70～189 mg/dl者，临床无ASCVD或糖尿病、LDL-C在70～189 mg/dl、且10年ASCVD风险大于等于7.5％者），不设定LDL-C和非HDL-C治疗靶目标值，注重一级预防的总体风险评估，更新了他汀治疗的安全性推荐。而NLA则继续保留治疗目标值，并且与ACC/AHA在他汀治疗方面存在重要差异（图8）。

图8. NLA与ACCAHA在他汀治疗方面的重要差异

ACC/AHA指南强调，若无禁忌应首先采用高强度他汀作为起始治疗，如无法耐受或年龄大于75岁时可选择中等剂量他汀治疗，不推荐非他汀药物的临床应用。而NLA则建议，合理他汀使用方法是起始治疗选择中等强度他汀，根据需要调整他汀强度直至达到目标值。若最大耐受剂量他汀仍无法使血脂达标或不能被耐受时可考虑加用其他调脂药物。新指南将“以患者为中心”的观念，融入他汀治疗中，更重视个体化用药。纽约大学心血管疾病预防中心主任 Howard Weintraub博士对此评论认为，NLA指南在科学性方面更令人信服，而且更适用于临床。临床医师已经习惯于调脂治疗以达到一个良好的目标，而NLA指南在这方面能够更好地与医师产生共鸣。且没有固定的治疗目标，那些致动脉粥样硬化性脂蛋白居高不下的患者将得不到恰当的额外治疗，因此不利于明显降低风险。

四、思考与总结

讲者认为，在临床实践中，我们要考虑他汀应用的必要性及由于他汀剂量增加导致肝酶升高、肌肉损伤、长期用药的糖尿病的风险、同样他汀剂量的中国患者不良反应为欧洲患者的8倍且程度更为严重等安全性问题，同时还要考虑临床可操作性、成本／效益及依从性等。但总的来说，ASCVD是调脂治疗的主要获益人群；LDL-C是调脂治疗获益的主要靶点，non-HDL-C能够更好地代表致动脉粥样硬化胆固醇；糖尿病患者具有更高的ASCVD及心血管事件风险；他汀类药物是目前最有效的调脂药物，非他汀类药物降低事件的有效性尚缺乏证据；各国应结合人群特点制定血脂指南；保留目标值可能更有利于医师对调脂药物的把握，起始治疗可能应更为积极，但强化他汀不等于大剂量他汀。