抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过诱导深度B细胞耗竭，在治疗系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病患者中显示出显著的治疗效果。然而，其昂贵且耗时的生产过程、必须进行预处理方案以及一旦治疗开始后难以调整CAR T细胞剂量的限制，阻碍了其广泛应用。双特异性抗体通过CD3和B细胞靶向抗原的双重结合位点与T细胞结合，这一特性激活CD3+ T细胞并随后破坏靶细胞。我们现报道一例使用CD3和B细胞成熟抗原（BCMA）双特异性抗体teclistamab的病例，该药物已被批准用于治疗多发性骨髓瘤。我们选择teclistamab用于本例患者，是为了利用其耗竭B细胞和浆细胞的能力，B细胞和浆细胞都表达BCMA，并被认为在SLE患者的自身免疫反应中起重要作用。
对难治性SLE患者接受BCMA导向双特异性抗体治疗的反应
图A显示了患者在teclistamab治疗开始前12个月期间，尿液中蛋白质与肌酐的比率（蛋白质以毫克为单位，肌酐以克为单位）和血红蛋白水平随药物历史的变化，以及teclistamab治疗后糖皮质激素剂量逐渐减少的情况。Teclistamab（×5）表示患者接受的五次剂量。在治疗前，患者的直接抗球蛋白试验呈阳性（+），在第4周呈阴性（−），并在随访期间一直维持阴性。右侧的图表显示了通过系统性红斑狼疮疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评估的疾病活动情况。总体评分范围为0至108分，0表示完全缓解，评分基于24种加权症状的有无，每个症状的权重在括号中显示。
图B显示了抗双链DNA（dsDNA）抗体水平、IgG水平、血液中的肌酐水平、C3水平、单核细胞上Siglec-1的表达（作为I型干扰素活性的替代标志物，测量为每个细胞的抗原密度）和白介素-6水平的变化情况，时间与teclistamab治疗的时间点（用箭头和以每公斤体重为单位的剂量表示）相关。虚线表示抗dsDNA抗体和Siglec-1水平的正常上限，以及IgG和C3水平的正常下限。图中的箭头也表示用30克静脉注射免疫球蛋白（IVIG）替代teclistamab以及用托珠单抗进行治疗的时间点。图C显示了绝对CD19+ B细胞计数，以及dsDNA特异性B细胞的频率（左上图）和外周血中少数剩余CD19+ B细胞的亚群分布随时间的变化（左下图）。图C还展示了流式细胞术点图，说明了骨髓单核细胞中CD38+和CD138+浆细胞的频率（上排）和骨髓CD19+ B细胞的频率（下排）在基线和第8周的变化。点图中的框表示用于定义细胞群体并计算细胞频率的门限。ANI表示anifrolumab，BCMA表示B细胞成熟抗原，BEL表示belimumab，HCQ表示羟氯喹，MMF表示吗替麦考酚酯，VOC表示voclosporin。
该患者是一名
23岁的女性
，
患有6年的SLE病史
，表现为活动性狼疮性肾炎（世界卫生组织II和V类）、自身免疫性溶血性贫血、疱疹样病变及多关节炎。此前的治疗方案包括羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、达普松、吗替麦考酚酯、voclosporin、贝利尤单抗和阿尼夫利单抗，但这些疗法未能有效控制她的症状。在获得书面知情同意后，患者接受了逐步递增剂量的teclistamab皮下注射（每公斤体重0.03和0.6 mg），随后在第7天给予额外递增剂量0.8 mg/kg；她随后在第2周和第5周接受了1.5 mg/kg的全量剂量。吗替麦考酚酯在teclistamab治疗开始前停止使用，口服泼尼松龙治疗在第6周停止。不良事件包括2级细胞因子释放综合征（患者接受了托珠单抗治疗）、肺炎、鼻窦炎和低丙种球蛋白血症；低丙种球蛋白血症的发生可能需要重复疫苗接种。观察到的不良反应与多发性骨髓瘤患者接受teclistamab治疗的副作用类似。Teclistamab还可能引起中性粒细胞减少、贫血和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征，但这些不良反应未在该患者中观察到。
患者的尿蛋白与肌酐比值（蛋白质以毫克为单位，肌酐以克为单位）从治疗前的2352下降到第6周的不到500；此外，患者的血红蛋白水平升高、抗球蛋白试验在第4周恢复正常，皮肤黏膜和肌肉骨骼症状在teclistamab治疗完成后完全消失。此外，患者的生活质量逐渐改善。抗双链DNA抗体水平从teclistamab治疗开始时的2440 IU/ml迅速下降至第5周低于正常范围上限，并持续至第16周未检测到；同时，患者的补体水平和I型干扰素活性也恢复正常。Teclistamab治疗导致外周血B细胞在第1周迅速耗竭，并在第8周几乎完全消除骨髓浆细胞和B细胞。
