随着新冠肺炎疫情的进展，国家先后制订了6版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，我们在关注每一次指南更新用药的同时，对于潜在有效药物临床应用中的监护重点，以及可能引发的药品不良反应也应倍加重视。目前有关新冠肺炎患者出现肝损伤的病例报告很多，那么新冠肺炎患者引发肝损伤的机制是什么？指南中哪些治疗药物会引起肝损伤？肝损伤时药物的剂量如何调整？出现肝损伤后如何治疗？今天就站在药师角度就跟您一起探讨。
图一 近期已发表的有关肝损伤研究成果
推测一 细胞因子风暴
最近有关新冠肺炎的报道，我们常听到"细胞因子风暴”，细胞因子风暴（CytokineStorm）也称作炎症风暴，是一种人体过激的免疫反应。简单来说，当人体被病原体入侵，入侵部位的免疫细胞快速释放释放大量“通讯信号”（细胞因子），动员全身的免疫细胞参战支援，向敌人（入侵病原体）发起猛攻，一旦细胞因子释放过度，使得病变部位的血管通透性增大（为了募集免疫细胞），致使病原体更容易地进入血管，同时也加速了血管中液体的外渗，从而破坏组织。正可谓“杀敌一千，自损八百”。不但导致肺的损害，还会累及肝脏、肾脏、心肌等重要器官。细胞因子风暴的发生是新冠肺炎轻症患者走向重症的转折点。
肝损伤的病理基础是炎症，目前认为，肝脏炎症反应的信号通路要经历诱导物→感受细胞→炎症介质→肝组织这4个步骤
[4]
。细胞因子风暴的启动，也在一定程度上助推了肝脏炎症的发生。相关研究证实了SARS感染的患者和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）感染者均存在肝损害，且细胞因子风暴也是SARS和MERS感染患者的主要致死原因。因此，推测新冠病毒感染患者的肝损伤机制和细胞因子风暴有关。
推测二 新冠病毒致使胆管细胞损伤
早期研究发现，新冠病毒和2003年的SARS病毒一样，是通过识别血管紧张素转化酶2（ACE2）蛋白进入人体细胞的，ACE2是新冠病毒侵入人体的“密码锁”。复旦大学附属中山医院团队，对健康肝脏组织中ACE2的细胞类型特异性表达情况进行了评估
[2]
。研究结果显示，肝细胞只有大约2.6%会表达ACE2，表达的水平偏低；而胆管细胞表达ACE2则达到59.7%。因此，该团队分析认为新冠肺炎患者出现肝功能异常，可能不是由于病毒与肝细胞结合，而是由于病毒与胆管细胞结合致后者功能障碍，而胆管上皮细胞在肝再生和免疫反应中发挥着关键作用。这项研究成果为揭示新冠肺炎患者肝损伤的机制提供了可靠的临床依据。
推测三 药物诱导
肝脏是人体“能量代谢中枢”，不仅承担着脂肪、蛋白质、糖类的代谢及转化功能，也是药物代谢与转化重要场所。《新型冠状病毒诊疗方案（试行第六版）》
[5]
中提到，要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应。药物性肝损伤也是临床最常见的不良反应之一。第六版诊疗方案中推荐的五种抗病毒药物均有肝损伤的不良反应报道，加之在新冠肺炎治疗中均较大剂量应用，不良反应的发生率就大大增加。
在把握用药与剂量的同时，
药物间相互作用
也是导致药物性肝损伤风险增加不容忽视的因素。临床实际应用中，对于新冠肺炎重症、危重症患者会联合使用抗病毒药物、抗菌药物、激素、免疫调节剂、中药制剂等。我们知道，药物在肝脏的生物转化主要依赖于“肝药酶”，当多种药物同时服用，一种药物可能通过自身对肝药酶的诱导或抑制作用影响另一种药物的代谢，当出现肝药酶抑制时，就会导致药物在体内蓄积，增加其不良反应发生率。
目前来看，新冠肺炎患者中出现肝损伤，药物诱发的因素不能排除。并且对于已收治入院的患者来说，也不排除早期出现症状未及时到医院确诊治疗时，自行购买多种抗病毒药物、中成药、保健药品等等混用，盲目滥用药物，极易导致肝损伤。
药师提醒：
出现发热等不适症状，切勿擅自购药服用，更不可多种药物同时混用，建议到医院接受正规检查与治疗，遵医嘱用药。
医护人员治疗前需详细询问患者，是否合并肝脏基础疾病，慢性肝病患者是否坚持按时规律用药，在治疗期间应注意监测患者的肝功能，对于容易诱发肝损伤的药物临床使用应十分谨慎。针对患者具体情况，个体化选用合适的药物以及剂量，严防药物因素对肝脏带来的“负担”。
关于肝功能损伤治疗用药的几点思考总结如下：
出现肝功能损伤时，治疗用药剂量是否需要调整？
参照《新型冠状病毒诊疗方案（试行第六版）》中所推荐的抗病毒药物、《广东省新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识（第一版）》
[6]
，以及相关药品说明书中对于药品肝损伤不良反应的记载，肝功能不全时药物剂量调整如下：
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药
物
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Child-Pugh A
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Child-Pugh B
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Child-Pugh C
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说明书描述
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α-干扰素
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无需调整
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晚期失代偿性肝病或肝硬化者禁用
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慢性肝病患者慎用
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洛匹那韦/利托那韦
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无需调整
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禁用
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潜伏性乙肝或丙肝、肝酶明显升高者用此药出现肝功能显著异常风险增加
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利巴韦林
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无需调整
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慎用
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肝功能异常者慎用；长期或大剂量服用对肝功能有不良反应
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磷酸氯喹
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慎用
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肝功能不全者慎用
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阿比朵尔
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缺乏数据，
建议慎用
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不良反应，血清转氨酶增高（常见）
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表1.抗病毒药物肝功能不全时剂量调整
注：Child-Pugh肝脏疾病严重程度分级，
A级：5－6分；
B级：7－9分；
C级：≥10分
（分数越高，肝脏储备功能越差）
发生药物性肝损伤后，什么情况下需要停药？
药物性肝损伤（DILI）临床诊断目前仍为排他性诊断，应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。
药物性肝损伤的
首要治疗措施
是
及时停用可疑肝损伤药物
，但是对停药的理解不能绝对化，需充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，可参考美国食品与药品管理局（FDA）关于药物临床试验中因DILI而需要停药的标准
[7，8]
（出现下列条件之一）：
●
ALT 或 AST > 8 ULM；
●
ALT 或 AST > 5 ULN，持续 2 周；
●
ALT 或 AST > 3 ULN，且 TBiL > 2 ULN 或 INR > 1.5；
●
ALT 或 AST > 3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹，和/或嗜酸性粒细胞增多 >5%。
对于肝损程度和可疑药物剂量密切相关的固有型DILI，在原发疾病必须治疗而无其他替代治疗手段时可酌情减量使用。
药物性肝损伤是否需预防给予保肝药治疗？
中华医学会肝病学分会制订的《药物性肝损伤诊治指南》
[9]
中指导建议：
不推荐预防性用药
来减少DILI的发生。【弱推荐、中等质量（2B）】
目前尚缺乏预防性应用抗炎保肝药物来降低DILI发生风险的多中心大样本随机对照研究（RCT）。
药物性肝损伤的治疗用药有哪些推荐？
《药物性肝损伤诊治指南》推荐根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗。
