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【材料】Staudinger反应响应的分子凝聚层实现胞内抗体递送和TRIM21介导的蛋白质降解

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2025-01-27 08:09

正文

特定结构的低分子量化合物可以在疏水性和亲水性之间达到微妙的平衡，从而在水溶液中通过液-液相分离形成凝聚层液滴。分子凝聚层是已知的蛋白质载体，它们可以包裹蛋白质并将其运送到细胞中。然而，将货物从载体释放到细胞质中并保留其功能是一项挑战。

近日，来自 香港中文大学 的夏江教授团队开发了一种基于Staudinger生物正交反应响应的小分子液-液相分离凝聚层（SR-Coa），SR-Coa可与叠氮化物发生反应导致微滴溶解，该体系可实现蛋白质（包括抗体）胞内的高效递送和释放，以及TRIM21途径介导的靶向蛋白质降解。

具体来说，作者首先通过融合和荧光漂白后恢复（FRAP）实验验证了SR-Coa具有液滴的性质（图1）。接着，在筛选了一系列小分子叠氮化物和含叠氮化物的多肽后，作者发现叠氮乙酸乙酯可有效分解SR-Coa。SR-Coa与叠氮乙酸乙酯反应后，生成三苯基氧膦和酰胺键均可增加化合物的亲水性，从而引起凝聚层溶液浊度降低，液滴接触角减小，计算研究结果显示产物自由水化能降低，进一步支持了该结论。

图1. 三苯基膦基相分离化合物。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

SR-Coa可以包裹蛋白质（包括抗体），并将它们转移到细胞内。用叠氮乙酸乙酯进一步处理可诱导货物从点状结构分散到细胞质中。SR-Coa/叠氮乙酸乙酯系统递送的抗体能够识别细胞内的靶向蛋白，作者以抗EZH2抗体作为模型，将抗EZH2抗体与SR-Coa混合并与 HeLa 细胞共孵育后，用叠氮乙酸乙酯处理以将抗体分散到细胞质中。洗涤细胞后，作者将其固定、透化，并与针对 EZH2 抗体的二抗孵育，结果显示荧光二抗成功标记了细胞核（图2）。

图2. SR-Coa/叠氮乙酸乙酯递送的抗 EZH2 抗体在HeLa细胞中的核质定位。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

最后，作者展示了SR-Coa/叠氮乙酸乙酯系统在TRIM21依赖性靶向蛋白质降解方面的应用。结果显示，SR-Coa/叠氮乙酸乙酯处理促进了EGFR/Ctx复合物转位到SKBR3细胞内，然后被细胞内的E3泛素连接酶TRIM21识别，从而进行TRIM21依赖性降解。作者还成功利用SR-Coa/叠氮乙酸乙酯系统在皮下肿瘤模型中，实现体内降解EGFR，证明了其在体内具有潜在的肿瘤杀伤作用。除了膜蛋白EGFR，该系统还可用于降解内源性蛋白EZH2（图3）。

图3. SR-Coa/叠氮乙酸乙酯介导的TRIM21依赖性靶向蛋白EGFR和EZH2的降解。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

总之，作者在此报告了一种通过细胞中的生物正交反应控制分子凝聚层以进行蛋白质胞内递送的策略，并展示了其在蛋白酶体依赖性途径促进靶向蛋白质降解中的应用。

这一成果近期在 Journal of the American Chemical Society 上发表，香港中文大学博士后 鲍逸舒 和以及博士生 徐智逸 为该论文的共同第一作者，华中科技大学 赵元弟 教授团队和香港中文大学博士后程凯博士为该论文提供了动物实验方面的支持。

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