把握一线，箭指长存｜解码晚期 BTC 一线治疗方案选择

丁香园临床用药指南 · 公众号 · 药品 · 2024-12-27 20:00

正文

引言

胆道癌（BTC）起病隐匿，患者诊断时常处于晚期，以系统治疗为主，预后较差。自 2010 年吉西他滨联合顺铂（GC）确立为晚期 BTC 标准一线治疗方案以来，针对化疗方案优化的探索持续不断，但在疗效上未能取得进一步改善。直至靶向、免疫治疗的出现，晚期 BTC 患者的预后才迎来重大突破，为患者带来更多用药选择，让患者看到长生存的希望。

化疗仍是晚期 BTC 一线标准治疗，但生存获益相对有限

目前，化疗仍然是晚期 BTC 标准一线治疗方案。ABC-02 研究中，GC 和吉西他滨单药一线治疗的中位无进展生存期（PFS）分别为 8.0 个月和 5.0 个月（HR 0.64，P < 0.001），中位总生存（OS）分别为 11.7 个月和 8.1 个月（P < 0.001），确立了 GC 方案一线治疗地位^[1]。之后多项研究不断探索其他化疗方案的疗效。FUGA-BT 研究对比了吉西他滨 + 替吉奥（GS）和 GC 方案的表现，结果显示两组中位 PFS 分别为 6.8 个月和 5.8 个月（HR 0.86），中位 OS 分别为 15.1 个月和 13.4 个月（HR 0.945，非劣效 P = 0.0046），GS 方案达到非劣效性^[2]。一项基于晚期 BTC 一线治疗不同方案比较的 Meta 分析显示，不同化疗药物联合使用对 OS 的影响结果无统计学意义，吉西他滨 + 奥沙利铂和吉西他滨 + 替吉奥可能是 GC 的替代治疗方案^[3]。

还有研究试图明确「三药强化方案」是否可带来疗效的进一步改善。SWOG 1815 研究将白蛋白紫杉醇与标准 GC 方案联合用于晚期 BTC 一线治疗，结果显示白蛋白紫杉醇的加入并未显著改善生存获益（三药组和 GC 组中位 OS 分别为 14 个月和 12.7 个月，HR 0.93，P = 0.58），而治疗相关不良事件发生率却显著升高^[4]。PRODIGE-38 AMEBICA 研究对比了氟尿嘧啶 + 奥沙利铂 + 伊立替康（mFOLFIRINOX）和 GC 方案一线治疗晚期 BTC 的疗效，研究未达到 6 个月 PFS 提升的主要终点，中位 OS 分别为 11.7 个月和 13.8 个月^[5]。从目前研究结果来看，晚期 BTC 一线化疗的疗效似乎已经到达瓶颈，需要创新性疗法带来进一步的疗效突破。

免疫联合化疗成为晚期 BTC 一线治疗新标准，带来长期生存获益

免疫治疗时代下，BTC 治疗格局也在悄然改变。目前已经有 2 项随机对照研究证实 PD-1/PD-L1 抑制剂可为 BTC 患者带来生存获益。III 期 TOPAZ-1 研究中，685 例晚期 BTC 患者随机接受度伐利尤单抗 + GC 或安慰剂 + GC 一线治疗，结果显示度伐利尤单抗的加入可显著改善患者生存，两组中位 OS 分别为 12.8 个月和 11.5 个月（HR 0.8，95% CI 0.66～0.97，P = 0.021）；3 年以上随访（中位随访时间为 41.3 个月）数据显示，两组中位 OS 分别为 12.9 个月和 11.3 个月（HR 0.76，95% CI 0.64～0.91）（图 1），2 年 OS 率分别为 23.6% 和 11.5%，3 年 OS 率分别为 14.6% 和 6.9%，中位 PFS 分别为 7.2 个月和 5.7 个月（HR 0.75），客观缓解率（ORR）分别为 26.7% 和 18.7%；在安全性方面，长生存患者（随机化后存活 ≥ 30 个月）中度伐利尤单抗 + GC 组与安慰剂 + GC 组的严重不良事件（SAE）发生率类似（分别为 32.8% 和 36.7%），均低于全分析集受试者（两组 SAE 发生率分别为 48.8% 和 44.4%），证实免疫联合化疗为晚期 BTC 患者带来长久生存获益且安全性良好^[6-8]。目前，度伐利尤单抗联合 GC 已在我国获批一线治疗局部晚期或转移性胆道癌的适应证。

图 1. TOPAZ-1 研究 3 年以上随访 OS 结果^[8]

III 期 KEYNOTE-966 研究中，前期分析结果显示帕博利珠单抗 + GC 和安慰剂 + GC 一线治疗晚期 BTC 患者的中位 OS 分别为 12.7 个月和 10.9 个月（HR 0.83，95% CI 0.72～0.95，P = 0.0034）^[9]（图 2），两组 PFS 和 ORR 无显著差异；3 年随访结果显示，两组中位 OS 分别为 12.7 个月和 10.9 个月（HR 0.86，95% CI 0.75～0.98），2 年 OS 率分别为 24.6% 和 19.2%；安全性方面，两组 3～4 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 69.9% 和 68.7%，长期随访未发现新的安全性信号^[10]。目前，帕博利珠单抗联合 GC 也在我国获批局部晚期或转移性胆道癌一线治疗适应证。

图 2. KEYNOTE-966 研究 OS 结果^[9]

基于这些研究结果，目前免疫联合化疗已经成为国内外各大指南一致推荐的晚期 BTC 一线治疗方案。基于晚期 BTC 一线治疗不同方案比较的 Meta 分析显示，与其他治疗方案相比，度伐利尤单抗 + GC 方案在 OS 及 PFS 方面均显示出疗效优势^[3]。同时，真实世界中度伐利尤单抗 + GC 用于晚期 BTC 一线治疗的中位 OS 达 15.1 个月，中位 PFS 达 8.2 个月，与 TOPAZ-1 研究的数据基本一致，进一步验证在广泛人群中度伐利尤单抗联合化疗可提升 BTC 患者的生存获益^[11]。

晚期 BTC 领域靶向治疗多点开花，带来更多治疗选择

随着精准治疗进展，BTC 也迎来多种驱动基因针对性治疗药物。中国临床肿瘤学会（CSCO）《胆道恶性肿瘤指南（2024）》、《胆道恶性肿瘤精准检测与分子诊断专家共识（2024）》等建议晚期 BTC 患者尽早进行 MSI/dMMR、FGFR2、IDH1、NTRK、HER2、BRAF V600E 等靶点检测^[12,13]，以为患者带来靶向治疗的机会。

对于高度微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤患者，临床研究已经不断证实免疫单药的优异作用^[14]，因此免疫治疗是此类患者的一线治疗方案^[12]。对于携带 NTRK 融合基因的患者，NTRK 抑制剂显示出卓越疗效。3 项临床研究汇总的数据显示，恩曲替尼治疗 NTRK 融合实体瘤患者 ORR 达 57%，中位 PFS 为 11 个月^[15]。而拉罗替尼治疗 NTRK 融合实体瘤的 ORR 达 79%，中位 PFS 为 28.3 个月^[16]，因此 NTRK 抑制剂已经成为此类患者的标准一线治疗。

此外，对于存在化疗禁忌或不能耐受化疗的患者，针对 IDH1、FGFR2、BRAF V600E、 HER2 等靶点的治疗药物临床研究中均显示出良好的疗效和安全性表现^[17-20]，也可作为此类患者的治疗选择。

总结

长久以来，GC 等化疗方案一直是晚期 BTC 患者的标准一线治疗。随着免疫治疗药物的出现和在高质量临床研究中的扎实表现，推动晚期 BTC 治疗进入免疫时代，目前免疫联合化疗已成为晚期 BTC 一线治疗新标准，未来将进一步推进患者分层以实现精准免疫治疗。此外，BTC 异质性强，具有多种驱动基因异常，生物学及分子机制复杂，对于晚期 BTC 患者，特别是无法接受化疗的患者，也应积极进行基因检测，为患者寻找靶向治疗机会。

审批号：CN-150645，过期日期：2025-06-30

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考。

内容策划：季慧敏

内容审核：于轩

题图来源：站酷海洛

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