如何完成药学合成研究中某步化学反应的工艺设计和优化，从机理入手，在小试研究中的把握关键参数，你将会获得答案。
合成小试研究是合成工艺成功的关键之一，合成小试研究的主要作用在于获得对化学反应的控制参数范围，以达到生产符合质量标准API的目的。这些参数既包括反应或处理条件的控制（加料顺序，温度，浓度，时间等），也包括了对物料的控制（物料纯度，含水量，某些杂质限度等）。本文仅对小试工艺研究的思路和问题做一些探讨。
在确定合成路线之后，对某化学合成步骤开始研究之前，对反应机理的研究是十分重要的工作。对反应机理的了解，可以提前进行风险评估，有助于选择理论上更优的反应条件，同时可以评估反应设计参数优化的合理性，提高小试过程中的优化效率。此外，将机理与反应结果结合分析，可以了解杂质生成的机理，从而更好地对杂质限度进行控制。
经典的化学反应机理往往能够通过查阅文献获取。但很多时候，需要通过化学动力学研究获取对反应机理的认识。对化学动力学研究的一般方式都是所谓的“快照”法进行的，在特定时间点定格（中止）反应，分析各个组分的比例，可以明了各个组分的转化过程。此外，通过特殊的反应设计也是常用的方式，如某一反应底物大大过量等。
首次开展合成反应时的仔细观察，对理解反应机理也十分有用。另外需要特别注意的是，配平化学方程式，明了反应体系中消失和生成的全部物质，这无论时对杂质分析，还是工艺优化都有巨大的帮助。初步掌握反应机理后，需要评估化学反应中的各个参数对产物和质量的影响，从而选择小试研究中可能的内容（表1）。
表
1
小试研究可能需要考虑的影响因素及相应研究内容
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影响因素
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可能涉及到的研究内容（或风险控制）
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可能的问题
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温度
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温度控制范围
反应进程中的温度波动
加料速度对温度的影响
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温度范围过窄不利于放大
剧烈反应引发风险
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氧气
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氧气耐受程度
溶液是否残余氧气
操作过程中带入的氧气
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溶剂中的残留氧气
某些溶剂久置后的过氧化物
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水
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起始物料水分控制范围
溶剂水分控制范围
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对水极为敏感的物质不利于操作
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溶剂
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避免第一类溶剂
反应底物的残溶
溶剂纯度的控制
溶剂中残留水分
可以替换的溶剂或者混合溶剂
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第一类溶剂的极低限度
溶剂中的水分
溶剂是否容易去除
溶剂选择对工艺收益的影响
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反应底物比例
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加料顺序
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加料方式
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加料速率
搅拌均匀度
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搅拌速度
物料投料比例
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对加料速度控制的程度
放大中固体加料的方便性
液体加料的安全性问题
过量物料的去除
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浓度
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浓度范围
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加料过程中局部浓度过高。
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杂质
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底物中杂质的控制范围
研究杂质传递
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杂质是否容易去除
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pH
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pH
的控制范围；
局部高
pH
的影响程度；
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pH
控制过窄不利于放大
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在运行某一反应前提供应当配平的化学方程式。
细心的设计每一个实验，并为之撰写可操作的方案，在方案中尽力预测每个实验的目标，尽可能的选择可测参数，以期最大化获取实验信息，对减小重复实验的工作量，极为关键。
运行反应，按照设定的操作方式操作，细心观察，并做好记录。这包括所有的与实验相关的数据，包括原料，试剂和溶剂的信息，以及观察到的现象和时间，操作和操作时间。但是在实际过程中，很多实验记录很难重复的，这对研究过程的可重复性是极大的风险。保持反应物料或取样留样的习惯，或许对后续分析实验问题有重要作用。
在反应运行和优化过程，一般以产物质量，实验可操作性，安全性，成本的等角度进行对结果进行分析，确认反应物料的质量标准，反应条件（温度，浓度，时间，搅拌，物料配比，可替代试剂）的“设计空间”和操作方式（加料方式，加料速率，反应设备）等参数。如何设计实验，在最小的实验数量的基础上，对运行参数进行确定有相当的难度。（表2）
表
2
运行反应和优化中需要考虑的问题
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操作
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需考虑的问题及可能解决方式
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反应安全
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反应放热：严密监测体系温度，注意加料速度和温度等
气体产生：反应体系不可密闭，有毒气体应注意尾气处理
危险试剂：通过密闭管道加入（如正丁基锂）
氧气参与：提前评估是否有爆炸风险
尤其注意溶剂中的残留氧气，久置溶剂的过氧化物
设备问题：设备需确认运转正常，测温和测压等重要仪表通过校验
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反应规模
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根据实验目的选择：考察单一实验条件的影响可能仅需小规模实验
进行动力学研究可能仅需小规模实验
考察反应中的温度波动可能需要较大规模
考察加料方式的影响可能需要较大规模
带有挥发性反应溶剂的反应规模过小，不利于操作
根据最终批量选择：小试初始，根据目标，设计逐级放大策略
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原料
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质量标准：后处理过程难于除去的杂质考虑在原料步骤控制
物料中杂质产生影响，通过“加标”实验确定控制限度
物料中的残溶和水产生影响，通过“加标”实验确定控制限度
物料比例：非危险的低价原料过量
容易在后处理中去除的原料过量
根据反应机理确定原料的特殊比例
考察加料
100%~110%
范围的影响，模拟放大中加料的损失或过量
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溶剂
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溶剂选择：安全环保
基于法规，不适用第一类溶剂
难以去除的溶剂不使用
利于后处理（便于洗涤，萃取等除杂，便于析出固体等）
溶剂用量：根据粘度，反应速率，反应中溶剂的损失确定初步用量
用量过大（可能反应过慢，后处理工作量增大）
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