小议小细胞肺癌三大热门靶点：B7H3、DLL3、TROP2

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种亚型，约占所有肺癌的15%，其特点是 异常高的增殖率、强烈的早期转移倾向和预后不良 ，容易转移到多个器官和淋巴结 。大约 70-80%的SCLC 患者在初诊时患有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），五年生存期仅为5-10%。

2019年之前，小细胞肺癌领域20多年可谓都没有显著的治疗进展，直到 PD-1/L1抗体药物出现才改变了格局 。具体来看，此前局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）标准疗法为，依托泊苷+顺铂化疗+同步胸部放疗， 2024年FDA首次批准了PD-L1单抗Durvalumab在同步放化疗后的巩固治疗方案。

广泛期一线治疗方面，标准疗法一度从最早的顺铂+依托铂苷，过渡到卡铂+依托铂苷，直到2019年多个PD-1/L1抗体药物相继在此领域取得突破，将一线中位PFS提升到5.1~6.9个月，中位OS提升到12.3~19.3个月，突破显著。

二线治疗方面，此前的拓扑替康仅能让不足30%的患者获益，中位OS仅为8个月作用，同时耐受性差存在较强的血液毒性。近年来批准的lurbinectedin和tarlatamab（DLL-3/CD3双抗）则将二线治疗的响应率提高到40%，中位生存期提高到10.8~15.2个月。

虽然以上新型疗法取得了一定的突破，然而广泛期小细胞肺癌2年生存率仍然为14%~22%，存在大量未满足的临床需求。在这种情况下，B7H3、DLL-3和TROP2等多个靶点的ADC药物和CD3双抗新型疗法层出不穷，相关疗法均公布了初步的数据，本文简要梳理相关疗法的进展。

靶点机制上看，DLL3（Delta-like protein 3）作为Notch受体家族的非典型配体，能够抑制SCLC中的Notch信号通路，导致靶基因HES1和HEY1的下调，从而促进SCLC细胞的生长，并增强其迁移和侵袭能力。DLL3在超过80%的SCLC肿瘤细胞表面表达，但在正常成人组织中几乎无法检测到其表达，因此成为最理想的SCLC的ADC药物开发靶点，多年来多个药物均在进行探索。

B7-H3是B7家族中新近发现的一种免疫调节蛋白，其在正常组织中的表达显著低于相应癌组织，在SCLC的组织样本中B7-H3的表达水平高达64.9%。同时，SCLC表现出相对较低的T细胞和B细胞浸润，高水平的B7-H3表达可能介导了SCLC的免疫逃逸，基于此，B7-H3被认为是SCLC领域的新兴靶点。

其它，TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，可以抑制IGF/IGF-1R信号通路，调控细胞增殖，还能通过介导多条信号通路影响细胞的迁移和侵袭能力，另外，TROP2还可能参与细胞间黏附与肿瘤脱落，并与肿瘤微环境相互作用，在包括小细胞肺癌等多个癌种均有高表达。

截止到目前，共有5款新型B7H3 ADC药物公布初步临床数据，其中3款已经进入临床三期。2款DLL3/CD3双抗药物公布临床数据，1款已经获批上市。此外，还有2款新型DLL3 ADC药物和TROP2 ADC药物分别公布初步临床数据。

开发进度来看，B7H3 ADC和DLL3/CD3双抗进度更快，DLL3 ADC由于此前Abbvie的重磅产品Rova-T惨遭失败，相关下一代产品的开发更为谨慎，和TROP2 ADC一样都是产生探索结果。

从产品结构上，两款DLL-3的CD3双抗都是非对称的带有Fc的结构形式，两款下一代DLL3 ADC都采用了拓扑异构酶抑制剂毒素，DAR8均为8。五款B7H3的ADC同样都采用了，拓扑异构酶抑制剂毒素和蛋白酶水解的连接子，DAR值上稍有不同，四款采用DAR4，两款分别采用DAR6和DAR8。两款TROP2 ADC也均采用异构酶抑制剂毒素，两款在连接子技术上有所差异。