南开大学郭东升团队，新年第二篇Nature Communications

BioMed科技 · 公众号 · · 2025-01-26 19:31

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中山大学陈洪忠、曾小伟、南开大学郭东升 共同通讯以“Engineered hypoxia-responsive albumin nanoparticles mediating mitophagy regulation for cancer therapy”为题于2025年1月11日在 Nature communications 上发表研究论文。在这项研究中，开发了一种azocalix芳烃修饰的超分子白蛋白纳米颗粒，它共同递送羟氯喹和线粒体靶向光敏剂，旨在通过调节线粒体自噬来诱导级联氧化应激以治疗缺氧肿瘤。

南开大学郭东升、张新歌、胡心悦团队开发了一种能够快速、准确识别细胞内细菌的超分子传感器阵列，并通过分析其鉴别原理，筛选出一种高效的药物载体——甘露糖修饰的偶氮冠醚（ManAC4A），用于提高抗生素治疗效果。该研究为细胞内细菌感染的诊断和治疗提供了新的策略，具有广阔的应用前景。该研究成果以“Supramolecular discrimination and diagnosis-guided treatment of intracellular bacteria”于2025年1月25日发表于 Nature communications 。

【主要内容】

图1 传感器阵列的构建与胞内细菌的鉴别

研究团队设计了八种偶氮冠醚，通过与荧光指示剂CY5结合形成传感器单元，能够区分八种细胞内细菌（包括SA、MRSA、LM等）。实验结果表明，每种传感器单元对不同类型的细胞内细菌表现出独特的荧光响应模式。通过线性判别分析（LDA），这些细菌感染的巨噬细胞被清晰地区分为不同的组，显示出100%的区分准确率。此外，该传感器阵列还成功区分了混合感染样本（如SA和LM的混合感染）以及从感染小鼠腹膜液中提取的细胞样本，证明了其在实际诊断应用中的潜力。

图2 偶氮冠醚与细胞内细菌之间的差异性相互作用及响应信号

通过分析传感器阵列的荧光响应变化，研究发现偶氮冠醚与细菌感染的巨噬细胞之间存在多种相互作用，包括细胞表面的竞争性结合、细胞摄取能力的差异以及在缺氧环境下的响应性。这些相互作用最终转化为不同的荧光信号，为细菌的鉴别提供了依据。其中，ManAC4A表现出最高的细胞摄取效率，且在缺氧条件下具有最快的还原动力学，这使其成为理想的药物载体候选。

图3 Dox@ManAC4A体外抗菌应用

实验结果表明，在缺氧条件下，负载多西环素（Dox）的ManAC4（Dox@ManAC4A）显著降低了MRSA的活性，与单独使用Dox、ManAC4A或PBS相比，Dox@ManAC4A处理组的细菌数量大幅减少，且细菌的存活率显著降低。此外，共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）观察到Dox@ManAC4A处理组的细菌显示出明显的红色荧光（表示死亡），而其他处理组则以绿色荧光（表示存活）为主，进一步证实了Dox@ManAC4A在缺氧条件下对MRSA的高效抗菌能力。

图4 Dox@ManAC4A促进体外清除细胞内MRSA的能力

通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）观察到，ManAC4A能够与MRSA感染的巨噬细胞显著共定位，表明其具有良好的靶向能力。经Dox@ManAC4A处理后，感染巨噬细胞内的MRSA数量显著减少，与仅用Dox处理的细胞相比，Dox@ManAC4A处理的细胞内细菌清除效果更佳。此外，Dox@ManAC4A处理还降低了巨噬细胞中促炎细胞因子TNF-α和IL-6的表达水平，显示出其在减轻炎症反应方面的潜力。

图5 Dox@ManAC4A在体内治疗MRSA感染腹膜炎的能力

实验结果表明，Dox@ManAC4A能够显著降低小鼠腹膜液中MRSA的总菌数、细胞内菌数和细胞外菌数，且效果优于单独使用多西环素（Dox）或ManAC4A。此外，Dox@ManAC4A处理的小鼠体内促炎细胞因子TNF-α和IL-6的水平降低，而抗炎细胞因子IL-10水平升高，表明其具有调节炎症反应的能力。组织病理学分析显示，Dox@ManAC4A能够显著减轻由MRSA感染引起的肝肺组织损伤，且未观察到明显的毒性反应。这些结果证明了Dox@ManAC4A在体内治疗细胞内细菌感染方面的高效性和安全性。

【全文总结】

本研究提出了一种基于超分子传感器阵列和宿主-客体药物递送系统（DDS）的串联诊断引导治疗范式，用于精准识别和治疗细胞内细菌感染。研究团队设计了八种偶氮冠醚，通过与荧光指示剂结合形成传感器阵列，能够快速、准确地鉴别八种细胞内细菌，无需细胞裂解或分离，且在混合感染样本和小鼠腹膜液样本中表现出良好的区分能力。通过分析鉴别原理，筛选出甘露糖修饰的偶氮冠醚（ManAC4A）作为药物载体，因其具有高效的细胞摄取能力和对缺氧环境的响应性。实验结果表明，负载多西环素（Dox）的ManAC4A（Dox@ManAC4A）在体内外均表现出优异的抗菌效果，显著优于单独使用Dox或ManAC4A，且能够减轻炎症反应并促进组织修复。该研究为细胞内细菌感染的诊断和治疗提供了一种新的策略，具有广阔的应用前景。

南开大学郭东升团队，新年第二篇Nature Communications

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