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Cell | 3D互作图谱揭示人类加速进化区如何调控人类和黑猩猩神经发育

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-19 08:31

正文

撰文 | 章台柳

人类加速进化区 （human accelerated regions， HARs ） 【1】 是指人类基因组中相比其他物种表现出较快速率进化的基因或基因组区域。这些区域在人类进化过程中发生了显著的变化，这些变化可能塑造了人类独有的生物学特征，如大脑发育、认知功能和其他复杂行为的基础。HARs在除人类外的其他哺乳动物中相似度极高，即具有高度保守性；这些区域通常位于基因组的非编码区，尤其是增强子等调控区域，即HARs可能影响基因的表达模式，而不是改变蛋白质的结构。多项研究支持HARs包含具有人类特异性活性的转录增强子，且HARs可以驱动相关基因表达的变化。另一种在人类大脑发育和进化中具有潜在作用的调节元件是 人类功能获得性增强子 （human gain enhancers， HGEs ） 【2】 ，其鉴定是基于与其他物种相比，发育中的人类大脑中与增强子活性相关的组蛋白修饰增加。有研究证明HGEs能改变基因的转录活性。然而，对于大多数HARs和HGEs在人类神经发育中的作用，目前尚不清楚。

HAR和HGE可能通过两种非排他性机制驱动基因表达的变化。首先，HAR、HGE和它们的黑猩猩直系同源物可能靶向的是每个物种中保守的直系同源基因集，但是HAR和HGE会改变这些基因在人类中的表达。或者，HAR可能在人类神经发育中获得了新的基因靶点，这种现象被称为“增强子劫持”。了解HAR和HGEs在人类进化中的作用及其主要的调控机制需要对HAR、HGEs及其黑猩猩直系同源基因的基因靶标库以及这些基因调控的通路和细胞类型进行实证分析。目前通过机器学习和染色体构象捕获技术（如HiC）对HAR的基因靶点进行了研究，但机器学习的推断需要进行实验验证，而HiC数据集的稀疏性只能确定6%-33%的HAR潜在靶点。因此，大多数HAR和HGE尚未通过实验与特定基因联系起来，HARs和HGEs以及其他调节元件之间的潜在相互作用仍未得到表征。HAR和HGE是否在人类和黑猩猩中共享基因靶标或是否参与“增强子劫持”来发挥作用，目前仍不清楚。

近日，耶鲁医学院的 James P. Noonan 团队在 Cell 杂志上发表了文章 Resolving the three-dimensional interactome of human accelerated regions during human and chimpanzee neurodevelopment ， 鉴定了1590个HAR及其直系同源物在人类和黑猩猩 神经干细胞 （ NSCs ）中的2963个保守基因靶标。 这些保守的基因靶标在神经发育功能通路上富集，同时在人类NSCs （hNSCs）和黑猩猩NSCs （cNSCs）以及人类与非人类灵长类动物大脑中鉴定的差异表达基因（DEGs）中富集。而物种特异性基因靶标不收敛于任何功能，也不在DEGs中富集。研究结果支持， HAR通过改变人类和黑猩猩共享的祖先基因靶标的表达来影响大脑进化，而不是通过在人类中获得新的靶标。

Capture HiC （CHi-C）技术允许在一个实验中以高分辨率表征涉及数千个基因组位点的染色质相互作用，研究人员在人类和黑猩猩诱导多能干细胞（iPSC）衍生的NSC中应用CHi-C技术来鉴定1590个HAR和466个HGE （这些HGE与黑猩猩直系同源物相比表现出不同的增强子活性）在基因组上相互作用的位点。在hNSCs和cNSCs中分别鉴定出39093个和26668个相互作用。尽管人类和黑猩猩之间检测到的相互作用数量存在总体差异，但分配给HAR和HGE的保守和物种特异性相互作用的比例是相似的。88.4%的HAR和86.9%的HGE与它们的直系同源物至少有一个共同的相互作用。HAR及其黑猩猩直系同源物的保守相互作用的中位数比例分别为62.1%和70.9%。即HAR、HGE及其直系同源物通常可能靶向直系同源基因。比较hNSCs和cNSCs的靶点基因集，发现2963个基因靶标（人类68.4%的基因靶标和黑猩猩72.9%的基因靶标）在HAR或HGE与其黑猩猩直系同源物之间是保守的，且这些基因靶点在神经元功能方面显著富集，包括轴突引导、突触传递、细胞间粘附和细胞迁移。同时也鉴定出物种特异性基因靶点，这些物种特异性靶点则没有在任何已知的功能上富集。

为了进一步分析HAR或HGE的互作，研究人员生成了基因表达图谱、与染色质活跃或抑制状态相关的组蛋白修饰图谱（H3K27ac和H3K27me3）、染色质调节性互作图谱（CTCF和黏连蛋白复合物亚基RAD21在基因组的结合位点）和RNA聚合酶II的结合图谱，来揭示HAR和HGE及其他调控元件之间的相互作用。这些分析还确定了HAR-基因靶相互作用的子集，该子集从NSCs中的抑制状态转变为神经元中的活跃状态。HAR和HGE活性的物种差异与保守靶标基因表达的差异有关，在大脑中显示人类特异性表达变化的基因中，HAR和HGE保守基因靶显著过表达。相比之下，物种特异性靶在差异表达基因（DEGs）中没有过表达。将HAR和HGE靶点集与公共人类胚胎和胎儿脑单细胞基因表达图谱整合，鉴定出在特定细胞类型中表达有偏差的基因，即HAR和HGE以细胞类型特异性的方式在发育大脑的多个区域促进人类特异性表达的变化。

总的来说，这项研究绘制了一张高分辨率的基因和基因调控元件相互作用图，涉及NSCs和神经元中的HAR和HGE。同时，揭示了HAR和HGE调控基因表达的机制，通过改变一组针对人类和黑猩猩的保守基因的表达，对人类大脑独特特征的进化做出贡献，而不是通过“增强子劫持”获得新的基因靶标。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00036-4

制版人：十一

参考文献

1. Prabhakar, S., Noonan, J.P., Pa ̈ a ̈ bo, S., and Rubin, E.M. (2006). Acceler- ated Evolution of Conserved Noncoding Sequences in Humans. Sc ience 314, 786 . https://doi.org/10.1126/science.1130738.

2. Norman, A.R., Ryu, A.H., Jamieson, K., Thomas, S., Shen, Y., Ahituv, N., Pollard, K.S., and Reiter, J.F. (2021). A Human Accelerated Region is a Leydig cell GLI2 Enhancer that Affects Male-Typical Behavior. Preprint at bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.01.27.428524.

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