【DeepSeek专栏】Nature | 人类下丘脑时空细胞图谱揭示代谢调控的物种差异与潜在靶点

下丘脑作为大脑的关键区域，负责调控体温、睡眠、能量平衡、生殖行为等基础生理功能，其细胞组成和神经回路的异常与肥胖、糖尿病、昼夜节律紊乱等疾病密切相关。然而，过去对这一脑区的研究主要依赖于啮齿类动物模型，人类下丘脑的细胞异质性、空间分布及分子特征长期缺乏系统性解析。随着肥胖等代谢性疾病疗法的开发 （如GLP-1受体激动剂） ，亟需在人类自身模型中验证靶点的有效性，并探索物种特异性差异。

2025年2月5日，剑桥大学 Giles S. H. Yeo 和马克思普朗克代谢研究所 Jens C. Brüning 合作在 Nature 上发表了文章 A comprehensive spatio-cellular map of the human hypothalamus ，通过整合单细胞核RNA测序 （433,369个细胞） 与空间转录组学技术， 首次构建了人类下丘脑的高分辨率时空细胞图谱“HYPOMAP”，揭示了人类与小鼠的关键差异，并为代谢疾病治疗提供了全新视角。

研究团队从11名健康捐赠者的下丘脑样本中获取数据，结合空间转录组技术定位细胞类型，系统鉴定了452种下丘脑细胞类型，其中291种神经元与 体重指数 （ BMI ） 的全基因组关联研究 （GWAS） 信号显著相关。通过跨物种对比发现， 尽管多数神经元类型在转录水平上高度保守，但关键代谢调控通路存在显著差异 。例如，人类下丘脑的促黑素皮质素原 （POMC） 神经元中，GLP-1受体 （GLP-1R） 与瘦素受体 （LepR） 普遍共表达，而小鼠中这两种受体分别存在于不同的POMC神经元亚群。 这一发现挑战了基于小鼠模型开发的GLP-1类药物 （如司美格鲁肽） 的作用机制假设，提示人类POMC神经元可能通过双重信号整合实现更复杂的代谢调控。 此外，人类AgRP神经元高表达血管紧张素II受体 （AGTR1） ，而小鼠中该受体几乎不表达，暗示人类特有的体液平衡调节机制可能影响食欲控制。

研究进一步通过GWAS富集分析锁定了426个“效应基因”，其中6个基因 （MC4R、PCSK1、POMC、CALCR、BSN、CORO1A） 的罕见有害变异与BMI显著相关。值得注意的是，CORO1A是首次被发现与肥胖相关，其编码的WD重复蛋白可能通过细胞周期调控影响能量代谢。空间定位显示，表达这些基因的神经元多分布于下丘脑中部的弓状核 （ARC） 、室旁核 （PVN） 等代谢调控核心区域。此外，研究还揭示了非神经元细胞的空间异质性：位于第三脑室周围的室管膜细胞高表达GIP受体 （GIPR） ，提示这类细胞可能通过调节激素运输参与代谢调控，为双靶点药物 （如替尔泊肽） 的作用机制提供了新线索。

HYPOMAP的构建不仅填补了人类下丘脑细胞图谱的空白，更凸显了跨物种研究的必要性。 例如，小鼠中通过BRS3受体激动剂抑制食欲的策略在人类中可能失效，因为人类POMC神经元缺乏该受体的表达。 这一发现解释了部分临床前研究难以转化的原因，并强调针对人类特异性靶点开发药物的紧迫性。 此外，图谱中鉴定的CORO1A等新基因为肥胖的遗传机制和精准治疗开辟了方向。然而，研究仍存在局限：样本量较小且均来自正常体重个体，未来需纳入肥胖患者数据以揭示病理状态下的细胞动态变化。作为开放资源，HYPOMAP将持续整合新技术数据，助力下丘脑相关疾病的机制解析与治疗创新。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08504-8

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