衰老，是每个人必经的过程，随之而来的是组织功能障碍和生理退化，进而引发神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等一系列与年龄相关的疾病。
而二甲双胍，这种“便宜、好用”的降糖药，看似与衰老毫不相关，却逐渐被科学家们发现，它与抗衰老、延长寿命方面有千丝万缕的联系。
以往研究中，二甲双胍已经在线虫、果蝇和啮齿动物展现出减缓生理衰老的潜力，但由于行为和生态学特征复杂、繁殖饲养成本高等因素，二甲双胍是否能延缓灵长类动物的衰老这一问题中迟迟没有得到验证。
这一问题在近期有了答案，中国科学院的刘光慧、张维绮和曲静研究团队在Cell上发表的研究文章，证实二甲双胍对灵长类动物具有显著的抗衰老和延长寿命的效果。
这项研究中，将13～16岁的雄性猕猴作为实验对象（相当于人类的40～50岁），按年龄均匀分配至二甲双胍组（O-Met组）和对照组（O-Ctrl组），O-Met组的猕猴每天接受20 mg/kg的二甲双胍治疗（人类糖尿病管理中使用的标准剂量）。此外，还设立了两个对照组：3～5岁的年轻组（Y-Ctrl组）和10～12岁的中年组（M-Ctrl组）的雄性成年猕猴。
在O-Met组完成1 200天的二甲双胍治疗后，研究团队发现二甲双胍减缓了猕猴与年龄相关的牙周骨丢失（图1）.
图1 对Y-Ctrl、M-Ctrl、O-Ctrl和O-Met进行牙槽骨的微型CT检查
同时，二甲双胍改善了记忆和学习能力，提升了认知适应能力（图2）。此外，还可以保持大脑前额叶皮层的厚度，这可能有助于延缓大脑老化过程中的结构退化（图3）。
图2 O-Ctrl组和O-Met组猕猴在延迟任务（上图）、辨别任务（中图）和逆转任务（下图）的表现
图3 Y-Ctrl、M-Ctrl、O-Ctrl和O-Met组猕猴额叶皮层厚度的磁共振成像（MRI）评估
01
▼
从组织到分子，二甲双胍全面抗衰老
为了进一步探究二甲双胍的抗衰老作用，研究团队对不同年龄阶段（O-Met组及O-Ctrl、Y-Ctrl组）的猕猴进行了细致基因分析。
他们发现了与年龄相关的四种不同基因表达模式：持续上调（U）、持续下调（D）、先上调后下调（UD）和先下调后上调（DU），其中U聚类基因与免疫反应和炎症相关，而D聚类基因反映了组织维护和再生能力的下降，二甲双胍治疗显著减轻了这些与年龄相关的基因变化，特别是在这U、D聚类中。
在研究二甲双胍对老年猕猴组织的影响时，研究团队发现二甲双胍能显著恢复包括前额叶、皮肤、肝脏、肾脏、股四头肌和肺在内多种老化组织。
二甲双胍的作用不仅限于抑制炎症和细胞死亡，同时减少了组织硬化和氧化压力。此外，它还能重新激活一些在衰老过程中通常被抑制的重要生物途径，比如Wnt信号和DNA修复。显微镜下的观察也证实了二甲双胍在减少衰老细胞、组织硬化和脂肪过氧化方面的积极效果。
图3 二甲双胍逆转了猕猴体内多种组织中与年龄相关的基因表达
抗衰老究竟抗了多少？衰老时钟告诉你
探究衰老的过程中，一个重大挑战是观察生物衰老过程需要耗费大量时间，这使得研究效率低下。为了克服这一难题，研究团队构建了一种多组学数据工具——“衰老时钟”。
这个时钟包括一个主时钟来追踪生物信息的整体衰老，还覆盖了四个子时钟：DNA甲基化时钟（DNAmAge）、转录组变化时钟（transcriptAge）、蛋白质表达变化时钟（proteinAge）和代谢物变化时钟（metabAge）。衰老时钟能够从多个维度量化生物体的衰老状态，而非仅仅依赖于实际时间年龄。
通过衰老时钟的评估发现，二甲双胍显著逆转了老年猕猴的生物学年龄，其中proteinAge平均减少了6.41岁；在关键组织如前额叶、肺、肾脏、肝脏和皮肤中，DNAmAge分别平均恢复了约6.10岁、5.11岁、4.90岁、3.95岁和2.65岁。
细胞层面上，二甲双胍对肝脏的影响显著，它使肝脏的平均“细胞年龄”减少了4.28岁。此外，二甲双胍还可以通过降低老化标志物APOE的水平和减少促炎因子TNF-α，改善了肝脏功能，减缓了衰老的影响，从而保护了肝脏。
抗衰老偏好？二甲双胍有自己选择
研究团队发现，二甲双胍发挥抗衰老作用时，并不是“一视同仁”的，而是有自己的器官偏好，那就是大脑。
上文中也提到，二甲双胍可以使前额叶DNAmAge平均恢复约6.10岁。通过单核RNA测序和ElasticNet模型分析也同样证实二甲双胍可以使猕猴前额叶平均年轻化5.90岁。
二甲双胍通过调整大脑中与年龄相关的基因活动，减少了衰老过程中常见的基因表达异常。它恢复了对大脑健康至关重要的基因功能，比如帮助神经细胞形成正确的结构和连接。同时，二甲双胍还能降低大脑中的炎症和免疫反应，这些都是衰老的典型特征。
此外，二甲双胍还减少了大脑中与衰老相关的一些不利变化，比如减少衰老细胞的数量和大脑中异常蛋白质的积累。在大脑的一个重要区域——海马区，二甲双胍减少了与多种大脑疾病有关的小胶质细胞积累，并且恢复了神经细胞的健康状态，增加了神经前体细胞的活性。
02
▼
Nrf2——二甲双胍的抗衰老路径
研究者们发现了二甲双胍延缓衰老的一种关键机制：通过激活Nrf2的信号通路来减缓大脑衰老。
他们使用人类干细胞制造的神经元进行测试，发现用低剂量的二甲双胍处理15天后，衰老细胞的标志物、蛋白质团块和Aβ斑块都减少了，炎症标志物IL-6的水平也降低了。
进一步研究显示，二甲双胍能够提高Nrf2的活性，这个蛋白在细胞抵抗衰老时起着重要作用。二甲双胍还能减少氧化应激，这是导致细胞衰老的一个重要因素。
研究还发现，当Nrf2的功能受到抑制时，二甲双胍的抗衰老效果会减弱；而在Nrf2活性增强的细胞中，二甲双胍的效果更加明显。
在给猕猴使用二甲双胍后，也观察到了Nrf2通路的激活，这与实验室的发现相吻合。这些结果表明，二甲双胍可能在临床上用于延缓大脑衰老。
03
▼
结语
经过三年的研究，研究团队发现二甲双胍能改善猴子的衰老迹象，尤其在提升认知功能方面效果显著，她还能通过血脑屏障，保护大脑，可能有助于延缓大脑衰老和治疗神经退行性疾病。
在灵长类动物研究中使用的二甲双胍剂量处于标准治疗范围内，这增加了研究结果对人类治疗的适用性。研究中观察到的衰老生物标志物的逆转，显示了针对器官核心衰老机制的潜在治疗策略，为改善慢性疾病和预防与年龄相关的疾病提供了新思路。
研究的局限性在于目前主要集中在雄性猴子上，对于二甲双胍在人类中的副作用和长期影响的全面了解尚不充分。尽管如此，这项研究为临床策略的发展提供了重要见解，有助于减轻衰老的影响及相关健康问题。
参考文献：
Yang Y, Lu X, Liu N, et al. Metformin decelerates aging clock in male monkeys[J]. Cell, 2024, S0092-8674(24)00914-0. DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.021
“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：耳东
点击下方“药渡“，关注更多精彩内容
“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇
