加州大学圣迭戈分校的肝病学家罗希特·隆巴(Rohit Loomba)指出,现在最大的问题,也就是为什么三分之一的脂肪肝患者会发展出NASH,还没有答案。有的科学家认为,或许脂肪本身就对肝脏细胞有毒,也有一些证据显示炎症和氧化应激才是罪魁祸首。
瘢痕组织是否会在布满脂肪的肝脏中扩散,或许还要看肝脏的自我修复能力。杜克大学医学中心的肝病学家安娜·梅·迪尔(Anna Mae Diehl)和同事发现,NASH患者的肝脏修复功能都出现了差错,原因是一条分子信号通路过分活跃,而正常情况下,这条通路只在个体发育阶段比较活跃。在胚胎中,有一种“刺猬蛋白”同其他蛋白一起塑造了脑、肾脏、肠道和其他身体器官。等到个体长大成人,这条通道就会在肝脏中关闭,但是如果肝脏受到损伤,它又会重新开启。在它的刺激之下,某些肝脏细胞就转变成了制造瘢痕的细胞。迪尔和她的同事认为,在NASH患者体内,那些发生气球样变的肝实质细胞可能就祸首。她们在2011年的《病理学杂志》(The Journal of Pathology)撰文指出,肿胀的肝实质细胞会制造大量蛋白、打开刺猬通路。
眼下医生对NASH患者还没有什么治疗办法,只是建议他们少吃、多运动。如果一个患者的情况恶化到了肝脏开始衰竭,或许他就要接受移植手术了。但是考德威尔表示,目前看来,“要挽救一个病得很重的人,手段还是有限。”
这个严峻的现实或许很快就会改变。许多生物技术和制药公司都已经启动了NASH药物的研发工作,吸引它们的是对长期药物的巨大潜在需求——有人估计,这类药物的市场将达到每年350亿美元。研究者们已经试验、或者希望试验的药物包括维生素E、专治糖尿病的匹格列酮(pioglitazone)、以及大量新的合成物质。“有趣的是,它们的作用模式几乎各不相同。”拉特祖说。
有一种药物称为“aramchol”,它混合了一种合成脂肪酸和胆汁酸,目前正处于二期临床试验,以确定它能减少多少肝脏中淤积的脂肪。还有一种“cenicriviroc”,同样处于二期试验,它起初是作为抗病毒药物研发出来的,因为它能阻断免疫细胞上的若干受体分子,而这些分子正是病毒用来侵入细胞的通道。除此之外,它或许也能遏制肝脏的炎症和纤维化。
今年,至少有两种治疗NASH的药物可能开始三期试验,虽然其中的一种已经遭遇了挫折:此前,法国制药公司Genfit研发了一款称为GFT505的药物,它通过刺激分子受体来提高胰岛素的敏感性,从而促使脂肪酸的分解,有274名NASH患者参与了二期临床试验。今年二月,公司宣布GFT505并没有在整体上减少这些患者肝脏内的脂肪或纤维含量,但其中最严重的几个病例确实有所改善。拉提祖表示,Genfit接下来还准备招募2500名NASH的严重患者,并对它们开展三期临床试验。
好几个研究者都说,现在最有希望治疗NASH的药物是奥贝胆酸。肝脏会分泌胆汁酸以促进肠道吸收脂肪,从而促进脂肪的管理和糖分的代谢。奥贝胆酸则是一种改进的胆汁酸, 它能刺激一种细胞受体,从而提高细胞对于胰岛素的敏感性,并减少血液中的甘油三酯。
去年十一月,圣路易斯大学医学院的布兰特·诺依施万德-泰特里(Brent Neuschwander-Tetri)报告了“FLINT试验”的成果。这是一项二期临床试验,结果显示奥贝胆酸减少了NASH患者肝脏内的纤维组织,说明这种药物有可能逆转疾病的进程。拉文说道:“以前从来没有一种药物产生过这样的效果。”他本人就是这项试验指导委员会的一员。
尽管如此,研究者(以及制药公司的投资人)依然相当谨慎。就像隆巴指出的那样,现在试验的药物当中,还没有一种能使50%以上的NASH患者获益。的确,奥贝胆酸是能降低纤维化,但与此同时,它也会增加低密度胆固醇(LDL cholesterol)的含量,而低密度胆固醇又会引起心血管疾病。查拉桑尼表示,这个副作用足以使人担忧,因为“那些病人的冠状动脉本来就很脆弱、易患心血管疾病。”不过,一项奥贝胆酸的三期临床试验还是会在今年夏天开始,2500名肝脏严重纤维化的患者将参与试验。对此,研究NASH的科学同行们第一次感到了希望。在诺依施万德-泰特里看来,NASH的预防和治疗,终于像是一个“可以够到的目标了”。
(编辑:游识猷;排版:小岚欧欧)