重磅炸弹药物之里程碑意义的达比加群酯

心血管药物一直以来都是药物开发公司情有独钟的方向，而抗凝领域更是心血管大餐中的一道“硬菜”，不论是教科书中的华法林、肝素类药物，或是近年来发展迅速的凝血因子抑制剂、凝血酶抑制剂以及PAR-1拮抗剂等等，抗凝药物的研发，绝对是“一直在路上”。这其中，2010年经美国FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂~达比加群酯，可圈可点。作为继华法林后50多年来首个被FDA批准的新型口服抗凝药物，凭借其可口服、强效、无需特殊用药监测、药物互相作用较少等特点，成为了抗凝领域的一项重大突破，具有里程碑意义。

通用名：达比加群酯甲磺酸盐(Dabigatran Etexilate Mesylate)

商品名：Pradaxa

上市时间：2008.3 (EMA)，2010.10 (FDA)，2011.1 (PMDA)，2013.3 (CFDA)

原研公司：勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)

主要适应症：静脉血栓栓塞(VTE)、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、中风和全身性栓塞

剂型：口服胶囊，75mg，110mg，150mg；推荐剂量220mg/次，每日一次

化学结构：

达比加群醋属于β-丙氨酸类凝血酶抑制剂，是一种新型的、合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物。基本原理即直接凝血酶抑制剂与凝血酶的活化位点结合以抑制凝血酶，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程被抑制，同时活化因子5 (FVa)，活化因子8 (FVIIIa)，活化因子9 (FIXa)，活化因子13 (FXIIIa)以及血小板激酶活化受体也被抑制，继而阻断了凝血瀑布网格的最后步骤及血栓形成。77%以达比加群形式经肾随尿液排泄，4%以达比加群葡糖醛酸苷形式随尿排泄，少量达比加群经细胞色素氧化酶P450系统进一步代谢，肾功能不全显著增加其血药浓度，肝功能轻度破坏对药物代谢动力学影响不大。

图：凝血酶在凝血级联过程中的作用

美国方面，2010年10月，FDA批准达比加群酯用于患者中风和AF疾病的预防，2014年4月批准其用于DVT和PE的治疗，以及减少复发性DVT和PE患者的风险，2015年批准其用于髋关节置换患者DVT和PE的预防。欧盟方面，2008年3月，达比加群酯通过欧盟EMA的批准，用于术后静脉血栓栓塞的治疗，4月首先在英国推出，随后在欧盟其他国家推出，2014年，欧盟批准其用于复发性DVT和PE的预防和治疗。日本方面，2011年1月获批，3月推出产品用于缺血性卒中和非瓣膜性房颤患者全身性栓塞的预防。

达比加群酯上市至今，其销售业绩虽没有达到起初业内对他的预期，但也没多么让人失望，十几亿美元的销售额多多少少算得上重磅炸弹级药物。2011 ~ 2015，5年中的全球销售额分别为8.76亿、14.25亿、16.02亿、15.92亿、14.29亿美元，还算不错。但随着因子Xa抑制剂市场份额的不断增加，达比加群酯的销售业绩必然会受到一定的冲击。

达比加群酯全球销售额(汤森路透)

由美国FDA网站橙皮书中记载的达比加群酯专利可以了解到，专利号US6087380 (2018.2到期)为其化合物专利即核心专利，且该化合物专利已进入中国，并于2002年8月在中国获得专利权。US7932273为达比加群酯的晶型专利，保护了多晶型的达比加群酯甲磺酸盐(达比加群酯的复合前药)，同为核心专利进入中国。除此之外，组合物专利US7866474保护了薄膜容器的填充物中包含达比加群酯的药物制剂。这三个基本专利在中国均有同族专利，均是通过PCT方式进入中国的。其他专利申请6数量情况见下图：

达比加群酯专利情况(汤森路透)

目前，我国已进口原研公司的达比加群酯，在我国上市的规格为110mg和150mg。国内，已有多家企业对该产品进行仿制，如南京华威、齐鲁制药、江苏豪森、天津汉瑞、四川海思科、正大天晴、山东罗欣等均对该品种进行了申报，且大部分企业拿到了临床批件(集中于2016年以后)。

申报类型及百分比情况(数据来源于药智网)

在小分子药物当中，达比加群酯的结构相对复杂一些，分子量也相对大一些，故其合成相对“麻烦”，涉及的反应包括硝化、甲基化、酰化、成酰胺、氢化、扣环、加成、取代、成盐等等(当然具体因起始原料而异)，如果大部分的结构均自己合成，则其合成过程很容易超过10步以上，下图为其大致所需的合成中间体及其合成过程。

图：达比加群酯合成过程

达比加群酯这个品种，在刚刚获得美国FDA批准上市的时候，我国国内许多制药公司、科研院所以及高校对其都投入了较高的热情，仿制工作着实做了不少。作为直接凝血酶抑制剂，除了靶点的高效外，其自身更是具有诸多优点。不过，自其上市至今，虽销售额连续多年突破十亿美元，进入重磅炸弹药物系列，但不得不说，作为后起之秀、抗凝领域的另一分支~Xa因子抑制剂家族药物对其竞争明显，尤其是年销售额过50亿美元的利伐沙班和近两年来风头正茂的阿哌沙班。曾经，有人认为，达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班在未来的口服抗凝药物市场中将形成“三足鼎立”，不过，就目前状况来看，达比加群酯如想和另外两位“贤弟”继续“玩耍下去”，还需要更多的努力啊！