自我扩增型mRNA（samRNA）疫苗近年来取得一定进展，在首款samRNA疫苗Kostaive获得全面批准后，目前正在开发之中的类似疫苗可能会面临科学和监管方面的大考。
与信使RNA（mRNA）疗法相比，业内对samRNA了解甚少，大型疫苗开发商在这一新兴技术领域的投资意愿较低。尽管如此，对samRNA较为熟悉的生物制药公司相信，samRNA疗法未来有较强潜力。
不过，投资这项技术的生物技术公司并非一帆风顺。今年10月，samRNA领域代表企业Gritstone Bio公司申请破产，进行财务重组。samRNA疗法，未来如何？
据悉，2022年，印度Gennova Biopharmaceuticals公司开发的Gemcovac成为首款进入市场的samRNA疫苗。其在印度获得了用于SARS-CoV-2奥密克戎的紧急批准。
2023年11月，由Arcturus Therapeutics和CSL Behring公司开发的Kostaive （ARCT-154）则成为首款在日本获得全面上市批准的samRNA疫苗。但在该疫苗获得日本药事和食品卫生委员会批准以来，还没有其他samRNA疫苗或治疗产品获得批准。
Arcturus公司首席执行官Joseph Payne表示，Kostaive受益于近年来的特殊情况，彼时从事疫苗开发的大药厂都对samRNA疫苗兴趣浓厚。但市场兴趣并不一定驱使想法落地，Arcturus公司是近年来唯一一家完成samRNA疫苗安慰剂对照疗效试验的公司。
Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期试验ARCT-154-01 （NCT05012943）招募了超过19000名患者，试验发现，对既往没有遭受过SARS-Cov-2病毒感染、也没有接种过疫苗的试验参与者来说，Kostaive针对感染的保护率为56.6%，达到了试验的主要终点。
Payne将公司取得的成功部分归功于“运气好、战略时机适当”。此外，Payne指出，日本是第一个允许Arcturus公司将其研发产品与辉瑞疫苗进行Ⅲ期直接比较试验的国家。据报告，在这项研究中，Kostaive促发的菌株中和抗体的几何平均滴度（GMT）要高于Comirnaty。
samRNA药物建立在标准mRNA疫苗的基础上，其中mRNA链编码了由特定病毒、癌细胞或其他靶标所呈现的蛋白质。这种蛋白质在疫苗接种后会在宿主细胞内产生，诱导免疫反应。samRNA药物还包括编码复制子的RNA，复制子是一种蛋白质复合物，可以进一步复制出免疫性mRNA。
近年来，全球多国监管机构高度关注mRNA技术的开发，相关的脂质纳米颗粒（LNP）技术得到飞速发展，也推动了samRNA疗法研发的进步。与mRNA疫苗相比，samRNA在理论上被定位为解决前者存在的成本问题和反应性缺陷。
帝国理工学院教授 Robin Shattock指出，samRNA技术最大特点是超低剂量，与莫得纳的mRNA疫苗（100微克）和BioNTech/辉瑞的mRNA疫苗（30微克）相比，samRNA疫苗的mRNA剂量仅为0.1~10微克。这一特性使samRNA疫苗具备更广阔的生产潜力，副作用有望更低，还可与其他疫苗联用。
荷兰瓦赫宁根大学虫媒病毒学和医学生物技术教授Gorben Pijlman介绍，虽然Kostaive是唯一一款基于samRNA获得全面批准的人用疫苗，但用于兽医用途的疫苗批准时间则要长得多。比如，美国Harrisvaccines公司现在是默沙东动物健康公司的下属机构，2012年，该公司开发的一款samRNA疫苗获得美国农业部批准，这款疫苗基于其“SirraVax”复制子技术，用来防止猪流感H3N2病毒。
在samRNA领域，一些公司正在紧跟Arcturus公司的步伐。比如，Gritstone Bio公司开发的癌症疫苗GRANITE-001正在Ⅱ/Ⅲ期试验中用来治疗结直肠癌（NCT05141721），VLP Therapeutics公司的疫苗正处于Ⅲ期试验中（jRCT2051230141）。
还有一些公司的候选药物处于临床前开发阶段，比如美国的Chimeron Bio公司，加拿大的Eyam Vaccines and Immunotherapeutics公司，以及总部位于比利时的Ziphius Vaccines公司。但是，在这场samRNA盛宴中，疫苗学领域的跨国公司（尤其是从事mRNA疫苗研发的大公司）却明显缺席。
西班牙纳瓦拉大学基因治疗和基因表达调控主任Cristian Smerdou Picazo表示，这可能是由于大药企严重缺乏相关的经验。他指出，辉瑞和BioNTech公司起初共同开发了一款samRNA疫苗，但后来，双方决定集中资源推进mRNA产品。原因在于，业内已经积累了一定的mRNA技术经验，公司推断，这类产品获批难度更小，而samRNA在这方面的经验基本为零。
Smerdou进一步指出，即使一家公司在mRNA疫苗方面拥有若干年的经验，也可能无法将其移植到samRNA上。此外，有关samRNA技术仍然存在着一些潜在性未得到解决的问题。尤其是使用samRNA不能仅表达抗原。复制子被编码的蛋白质可能会引发独立于抗原有效载荷的自身免疫反应，而这可能会制约samRNA加强剂量的长期疗效。
澳大利亚布里斯班QIMR Berghofer医学研究所炎症生物学小组负责人Andreas Suhrbier解释道，使用samRNA药物要达到疗效，存在着两个技术障碍。一是必须对mRNA核苷进行修饰，以防止阻碍复制的I型干扰素产生诱导。许多经过修饰的核苷（比如N1-甲基假尿苷）对标准的mRNA疫苗来说效果良好，但对samRNA疫苗效果不佳。
另一个障碍就是RNA大小的问题。samRNA疫苗需要一定长度的RNA（大约4000个核苷）以编码其复制子成分。如果RNA长度或结构发生微小的降解或改动，可能会降低整个构建体的效率，进而降低疫苗的效率。
Suhrbier 认为，尽管业界正努力寻找解决困难的方法，但对RNA的理解总体不足制约了相关医药产品的开发，加之资本投向的领域有众多未知数，导致该行业的传统大药厂进场犹豫不决。
作为一项复杂的尖端技术，samRNA疫苗试验出现的不良事件一直备受关注。比如，在ARCT-154-01研究中，89.6%接种疫苗的患者在接种一剂Kostaive之后，报告至少出现了一次不良事件，大多属于轻微反应。
即便反应轻微，Smerdou还是继续发问：类似于Kostaive这样的候选药物如果保护率较低，产生的副作用是否值得承受？在他看来，Kostaive具有56.6%的保护率存疑。
不过，Arcturus公司的Payne指出，在同一项试验中，Kostaive在预防重症方面的保护率达到95.3%，监管机构在对该产品做出审批决定时，这一指标无疑作为了一个更优先考虑的事项。
尽管专家们一再强调samRNA所具有的潜力，但是，这项技术的未来仍然存在不确定性。Pijlman表示，用于癌症和传染病的samRNA疫苗预计将会在未来几年内出现，但是在许多情况下，这种疫苗可能将不会成为首选产品。如果要获得蓬勃发展，samRNA技术需克服的并不仅仅是技术难题。
编辑：张洁莹
来源：《医药经济报》2024年第85期
版式编辑：香草
