【4116】【肺越寰宇，大咖论道】总结篇：ADC大跨步进展，成为NSCLC优选和希望之源！

此次会议邀请湖南省肿瘤医院邬麟教授和大连医科大学附属第一医院刘基巍教授担任大会主席，特邀阿尔伯特·爱因斯坦医学院Balazs Halmos教授分享“TROP2 ADC肺癌研究最新进展”，复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授分享“ADC药物为少见靶点NSCLC治疗带来新希望”。另外，国内肺癌领域知名专家在会议期间围绕会议讲题积极参与讨论——同济大学附属上海市肺科医院吴凤英教授、湖南省肿瘤医院蒲兴祥教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院张莉教授、哈尔滨医科大学附属第二医院信涛教授、陆军特色医学中心韩睿教授、中山大学肿瘤医院洪少东教授、中国医学科学院北京协和医学院徐燕教授。

TROP2是非常有吸引力的治疗靶点，而ADC是疗效更优、毒性更低的精准“魔法子弹”。针对TROP2的新型ADC药物有望在晚期NSCLC治疗领域大展拳脚。大型III期TROPION-Lung01研究已证实，Dato-DXd能为经治晚期NSCLC总人群带来显著无进展生存期（PFS）获益，用于非鳞状NSCLC和伴有可靶向基因组改变（AGA）晚期NSCLC时更有优势，未来应用潜力无限。最新公布数据显示，利用结合新型病理学和AI的检测方法定量TROP2膜比率，可有效预测Dato-DXd的疗效，为未来临床研究提供了新数据和新工具。另外，在一线和早期治疗领域，目前有多项研究正在开展或布局中，包括TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、TROPION-Lung10、TROPION-Lung14、TROPION-Lung15等研究，期待更多临床研究结果的公布。
 
总而言之，Dato-DXd是TROP2 ADC研发领域的佼佼者。生物标志物探索目前取得实质性进展。在有效生物标志物的指导下，Dato-DXd有极大潜力为不同疾病阶段NSCLC带来优获益。

肺癌是中国恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，因此即使是携带少见靶点的晚期NSCLC，其诊断和治疗也不容忽视。少见靶点的检测和精准治疗将是未来一段时间内肺癌治疗的热点和难点。令人瞩目的是，HER2突变NSCLC领域率先取得了突破性进展，基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05研究结果，德曲妥珠单抗成为肺癌领域首个获得FDA和NMPA批准的精准靶向疗法，已在中国临床可及，将为中国HER2突变NSCLC带来更优获益。另外，在DESTINY-Lung01/03等多项临床研究中，德曲妥珠单抗用于HER2过表达晚期NSCLC时亦显示优异疗效和良好的耐受性，期待更多研究结果为德曲妥珠单抗的广泛应用提供研究证据。针对MET等靶点的新型ADC药物在早期临床研究中崭露头角，期待更多针对不同靶点的ADC药物丰富临床治疗选择。
 
总之，罕见靶点晚期NSCLC已迎来了ADC治疗的新时代，随着未来在临床上的广泛应用，德曲妥珠单抗将不断造福HER2突变NSCLC，并有望将适应症扩展至中国HER2过表达NSCLC人群。同时更加期待，针对其他罕见靶点的ADC药物能问世并为肺癌患者带来新希望。

ADC药物未来可能会取代传统化疗，成为晚期NSCLC的主要治疗方案。今年10月，新型HER2 ADC德曲妥珠单抗已经获得NMPA批准，作为HER2突变晚期NSCLC的二线治疗方案。我认为，通过临床研究的验证，ADC药物联合免疫治疗或抗血管生成等药物有希望成为NSCLC的一线治疗方案。

TROPION-Lung01研究显示，Dato-DXd对比多西他赛能为总人群带来明显PFS获益；在非鳞癌亚组中，Dato-DXd能延长非鳞状NSCLC的PFS近2个月， Dato-DXd组和多西他赛组总体客观缓解率（ORR）分别为31% vs 13%，Dato-DXd对比多西他赛提升有效率近3倍。令人惊喜的结果是，Dato-DXd的完全缓解（CR）率能达到2%，是非常优秀的研究数据。Dato-DXd亦有望取代化疗，成为经治非鳞状NSCLC的优选方案。

Dato-DXd相关研究表明，充分了解生物标志物的表达情况，并选择正确的患者群体，ADC便能在晚期NSCLC领域取得巨大成功。今年WCLC大会上更新的TROPION-Lung01数据显示，通过一种全新的数字病理学/人工智能方法评估“细胞膜/细胞膜+细胞质”比率计算TROP2膜比率（NMR），NMR越低提示了细胞质中TROP2表达越多，而NMR＋可有效预测Dato-DXd更优的疗效。细分人群后的结果显示，Dato-DXd在定量连续评分（QCS）量化的NMR阳性（TROP2 QCS-NMR＋）患者中的活性更强，阳性患者中Dato-DXd组和多西他赛组的PFS曲线显著分开，两组的中位PFS分别为32.7个月 vs 10.3个月（PFS HR=0.57）。结果提示TROP2 QCS-NMR＋是一种非常有前途的生物标志物。我认为生物标志物的相关研究非常重要，且在ADC治疗NSCLC领域目前已取得了积极结果。

根据TROP2 QCS-NMR分层的PFS结果

另一非常有前景的研究方向是，探索能从TROP2 ADC治疗中取得更多获益的分子亚型。从目前临床数据中可见，TROP2 ADC Dato-DXd似乎在EGFR突变NSCLC中的活性更高。TROPION-Lung05研究探索了Dato-DXd用于经治、伴有AGA转移性NSCLC的疗效。初步结果提示，Dato-DXd在经治EGFR突变NSCLC患者中的ORR达到43.6%。
 
目前临床实践中，使用QCS法定量NMR需要数字病理学和人工智能的结合，这对整个领域而言都是一个挑战。但我们应认识到，技术进步非常快，似乎没有不可逾越的障碍，为确保未来全球NSCLC患者能从中ADC治疗中获益，在生物标志物方面投入更多资金和精力一定是值得的。
 
未来之路很长，但前途很光明，在EGFR突变NSCLC人群和TROP2 QCS NMR＋筛选一线治疗人群方面的研究，非常有前景值得期待。随着时间推移和对生物标志物的深入理解，以及临床研究的验证。若要将Dato-DXd用于晚期NSCLC前线治疗，临床研究设计需要QCS NMR作为生物标志物，以识别优势人群。Dato-DXd未来有潜力成为某亚组人群的一线治疗方案，另外它在早期NSCLC新辅助治疗领域的疗效同样值得探索。

在治疗过程中，我们需要考虑每位患者的治疗窗口。临床中我接诊的几位患者对Dato-DXd均显示较好的耐受性，毒性反应在合理范围内。总体而言，Dato-DXd耐受性良好，主要毒性反应与化疗相关，临床常见的粘膜炎可管控，临床医生关注的肺炎是所有ADC药物都面临的问题。
 
ADC的毒性反应不会影响临床应用，但临床管理需要进一步完善。临床医生目前正在探索如何更好地筛选发生肺炎的风险人群，也正在更好地掌握和熟悉ADC药物的临床管理。

HER2突变NSCLC的临床治疗面临着较大的困境。既往没有专门针对这一人群的靶向疗法，化疗是主要的治疗选择，包括化疗在内的多种疗法并不是针对HER2突变的精准治疗方案。
 
德曲妥珠单抗已在HER2突变NSCLC治疗中取得重大突破，今年10月获得NMPA批准，成为全球和中国首个针对此类患者的精准靶向疗法。优势体现在：第一，在DESTINY-Lung系列临床试验中，德曲妥珠单抗展现出优异的疗效和优质的生存获益。经独特设计的德曲妥珠单抗可精准靶向细胞表面表达HER2的肿瘤细胞，并与之特异性结合，之后高毒性载荷被释放。精准靶向疗法在最大限度提高杀伤活性同时，又能最大限度地减少对正常组织的损伤。
 
第二个优势是，德曲妥珠单抗能可克服肿瘤细胞接受传统治疗后的获得性耐药。德曲妥珠单抗的作用机制不同于传统疗法；且德曲妥珠单抗以独特的方式与HER2抗原结合。因此，即使在既往治疗失败的情况下，德曲妥珠单抗仍具有抗癌活性，同时提供了一种精准靶向杀伤特异性肿瘤细胞的治疗手段。
 
第三，在安全性方面，药物相关毒副作用总体可控。更精准的ADC疗法有助于提高药物的靶向性；且与传统化疗相比，发生全身毒性的可能性更低。总而言之，德曲妥珠单抗代表HER2突变NSCLC的治疗向前迈出了重要的一大步。德曲妥珠单抗有希望成为临床医生的重要选择，将是HER2突变NSCLC的希望之源。

有相关临床试验评估和探索过各类新型药物用于HER2突变NSCLC二线治疗的疗效，目前仍有研究正在进行中。但研究结果不尽人意，非选择性HER2 TKI和泛HER2 TKI的ORR约为10%-30%，中位PFS约为5-6.9个月。在德曲妥珠单抗问世之前，即使可以选择HER2 TKI作为HER2突变NSCLC的治疗方案，也仍然缺乏特异性且更高效的药物。HER2突变NSCLC的一线治疗以含铂化疗±免疫治疗为主。HER2突变NSCLC的治疗还面临着一个挑战即脑转移；HER2突变NSCLC患者脑转移的发生率约为50%，且伴脑转移HER2突变NSCLC接受化疗的有效性更差，预后也更差。HER2突变NSCLC需要更高效和精准的治疗方案。
 
德曲妥珠单抗是首个针对HER2突变NSCLC的有效靶向治疗方案。DESTINY-Lung系列研究显示，5.4mg/kg德曲妥珠单抗用于经治HER2突变NSCLC时的ORR约为50%，是非常令人鼓舞的结果。疗效数值优于传统化疗、小分子TKI等药物。目前德曲妥珠单抗在肺癌领域的适应症为一线治疗进展后的HER2突变NSCLC；通过临床研究的证实，德曲妥珠单抗有希望成为一线治疗方案。值得一提的是，德曲妥珠单抗已在部分HER2过表达晚期NSCLC中显示出较优的疗效，期待更多研究结果的证实。

德曲妥珠单抗是一种非常优异的新型ADC药物，我认为完全符合精准治疗药物的定义。德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中具有极好的缓解率和高CNS活性，并显示出良好的耐受性。虽然HER2突变人群占比较小，但对患者本身而言，新型疗法的出现却非常重要。德曲妥珠单抗是目前此类患者的优选治疗方案，未来可与化疗竞争一线治疗地位。对部分患者来说，德曲妥珠单抗可能是更合适的一线治疗药物。
 
在未来的临床实践中，第一我们必须鉴别优势人群，生物标志物检测是关键。从检测技术角度来看，HER2突变的检测不具有挑战性，是确认NSCLC分子分型时致癌驱动基因变异检测的一部分。临床治疗中首先需要识别出精准人群，再者需要仔细监测这类患者的治疗，若出现毒副作用，临床医生应及早干预。德曲妥珠单抗的不良事件可控。德曲妥珠单抗已乳腺癌领域得到较广泛的应用，临床医生已积累了较丰富的经验，可为德曲妥珠单抗用于肺癌患者时出现肺炎的管理提供参考。