8月2日，药明康德旗下药明生物宣布，FDA已经完成了对该公司生产单抗药物ibalizumab（TMB-355）的批准前检查（Pre-License Inspection，PLI），未发现重大问题。这是中国生物制药企业首次接受美国FDA的此类检查，若ibalizumab最终获批，药明生物也将成为首个获得FDA批准生产商业用生物药的cGMP设施。
药明此次合作伙伴是来自台湾的中裕新药（TaiMed Biologics）。该药用于艾滋病，FDA于2017年6月接受了这个药物的BLA，并在2015年给予突破性疗法指定（BTD），PDUFA日期是2018年1月3日。
不过这个单抗最初并非由中裕新药研发的，其最初的开发者是Tanox公司。2007年，Tanox被基因泰克（Genentech）收购，由于基因泰克当时仅对Tanox的在研哮喘药物感兴趣，因此将其出售给台湾中裕新药。
Tanox是家什么样的公司，研发了哪些产品，如何被基因泰克收购？为何被业内誉为抗体药的“黄埔军校”？
Tanox总部位于德克萨斯的休斯顿，成立于1986年3月，创始人是两位台湾长大的生物医学家唐南珊（Nancy T. Chang）和张子文（Tse Wen Chang）。
Tanox创始人唐南珊（左）和张子文，来源丨福布斯，台湾中研院
两位创始人唐南珊和张子文均在台湾长大，并在台湾清华大学化学系接受本科教育，师从李远哲（Yuan T. Lee），李远哲后来于1986年获得诺贝尔化学奖。两人在清华求学时相识，成婚（两人后于1992年离婚）。婚后几天，两人即飞赴美国继续学业，张子文去了哈佛大学，唐南珊先去了布朗大学，一年后因对生物学发生兴趣，转至哈佛大学生物化学专业。
双双获得哈佛大学博士学位后，唐南珊和张子文分别去了罗氏分子生物研究所和麻省理工大学癌症研究中心开展博士后研究。1981-1985年，唐南珊和张子文在美国宾夕法尼亚州Centocor（后被美国强生兼并）任研究经理，开展多个单克隆抗体项目的研究。1985年底，夫妻俩去了休斯顿的贝勒医学院（Baylor College of Medicine）分子病毒系担任教职。
当时因为石油工业的崩溃，休斯顿的经济下滑。受贝勒医学院高层和当地商业领袖的鼓舞，唐南珊和张子文抵达休斯顿不久，就开始着手创办他们自己的生物技术公司，就是Tanox。
两人租下了距离德州医学中心（Texas Medical Center）4英里的一个占地约2000平方英尺大型空置仓库，建立了自己的实验室，成立了Tanox。1987年，公司从传奇生物技术风险投资家，曾对Cetus、安进、百健（Biogen）等公司进行初始投资的Moshe Alafi那里获得了第一笔400万美元的投资。
公司成立后，Tanox招聘了大量有才华的科学家、生物工程师和其他专业人员，其中有很大一部分来自于邻近的德州医学中心。2000年，Tanox在纳斯达克上市，当时创下美国生物技术公司IPO的最高融资金额2.44亿美元。上市后，公司将从股市融到的资金用于建立更多的研发实验室，开展各种治疗性抗体药的研究。
从1986年公司成立到2007年出售给基因泰克，Tanox总共只有21年的历史，董事长、总裁和CEO，就是创始人唐南珊，她擅长将复杂的科学过程讲述给投资者们，让他们明白Tanox的商业潜力。张子文则主要负责技术，任研发副总裁，公司绝大多数的专利都出自他手。
Tanox最重要的专有技术是抗IgE治疗平台，其人源化抗体用于治疗过敏性疾病，如哮喘，过敏性鼻炎和严重的花生过敏等。Tanox于1987年开发出抗IgE原型抗体，随后将小鼠抗体转化为嵌合抗体，并在1988-1989年获得关键数据。该公司所设计的抗体候选药物直接靶向于血液中游离的IgE和表达IgE的B淋巴细胞，阻断IgE介导的通路。与普通IgE抗体不同，它不与已经和肥大细胞、嗜碱性粒细胞和抗原呈递树突状细胞表面高亲和力IgE受体结合的IgE结合。
为了保证开发所需的经费，唐南珊和张子文找了20多家公司，希望能够与它们合作。1989年他们找了基因泰克。在后者承诺不会盗用任何专有信息后，Tanox的科学家Fran Davis与基因泰克的科学家Paula Jardieu交流，披露了张子文的研究成果，就是候选药物CGP51901。1990年双方合作谈判失败。但几乎在同时，基因泰克推出了一个与之相竞争的在研项目，项目由Paula Jardieu牵头，使用几乎与Tanox相同的方法，这就是omalizumab。
与此同时，Tanox选择与Ciba-Geigy（1996年与山德士合并，并入诺华）合作开发候选药物CGP51901，这个药物的人源化形式后来被命名为TNX-901（talizumab）。1991年这个药物获得了FDA的IND（临床试验）批准。
1993年，唐南珊在加州一法院向基因泰克提起诉讼，指控其违反合同和保密承诺，以及不公平的商业行为。与基因泰克的专利官司持续了3年，到1996年，双方同意庭外和解。
争端解决后，Tanox、诺华和基因泰克达成三方合作关系，共同开发药物。联合委员会最后选择了基因泰克的omalizumab继续开发，理由是它的制造工艺更好。2003年FDA批准omalizumab（商品名：Xolair）用于12岁及以上中度至重度过敏性哮喘患者。随后包括欧盟在内的许多国家批准了相同的适应症。2014年又获批用于治疗慢性特发性荨麻疹。
基因泰克和诺华共同开发的抗过敏单抗药物Xolair，来源丨MPR
2007年8月基因泰克最终选择以9.19亿美元现金收购合作伙伴Tanox。这也是这家公司成立30多年来的首次收购。收购完成了两年不到，2009年3月，基因泰克被罗氏收购。
基因泰克收购Tanox是为了不再向Tanox支付Xolair的许可权费用，取得更大的商业利益。那么Tanox正在开发的其他在研药物命运如何呢？
源自CGP51901的TNX-901（talizumab）开展了用于严重花生过敏的研究。虽然早期研究显示有非常好的疗效，但由于基因泰克、诺华和Tanox的三方合作协议，TNX-901的开发陷入法律争端，并最终被裁定Tanox不能继续开发。而基因泰克的omalizumab用于花生过敏的II期研究最终失败。
TNX-355，就是本文开篇提到的Ibalizumab，也称为TMB-355，是靶向于CD4的人源性单抗，用于抑制艾滋病毒进入宿主靶细胞，而不会干扰T细胞功能，从而治疗艾滋病。1997年Tanox从百健（Biogen）获得这个药物。被基因泰克收购后，该药的权益于2007年出售给台湾中裕新药，有望明年1月获得FDA批准上市。
艾滋病专家何大一博士（左）和台湾中裕新药执行长张念原，来源丨台湾中央通讯社
TNX-650，即lebrikizumab，是阻断IL-13的人源化抗体。基因泰克收购Tanox后，选择继续开发这个药物，已经到了III期临床阶段。今年8月，罗氏将这个药物除间质性肺病以外所有适应症在全球的独家权益出售给皮肤病公司Dermira，整个交易价值10亿美元以上。
TNX-224，即lampalizumab，也称为FCFD4514S或RG7417，该药是靶向于人补体因子D的人源性单抗，用于抑制补体活化和慢性炎症。收购完成后，基因泰克选择继续开发。2014年9月启动了两个III期研究，评估其用于减缓干性年龄相关性黄斑变性进展的疗效。现研究结果还未公布。
1990年，张子文团队发明了靶向于膜表面免疫球蛋白（mlg）的开发药物方法，称为抗M1，也称抗CεmX 。2007年基因泰克在收购完成后，抗M1项目快速进行。2016年罗氏宣布抗M1-prime单抗quilizumab（MEMP1972A，47H4）用于哮喘的II期研究取得积极结果。
Tanox出售后，创始人唐南珊和张子文去了哪里？
公司CEO唐南珊之后转战投资领域，2007年至2012年，她担任奥博医疗股份有限公司（OrbiMed Advisors L.L.C.）旗下Caduceus Asia Partners的董事长兼高级常务董事。2012年至今一直担任投资管理公司Apex Enterprises, Inc.的总裁，该公司主要侧重于医疗保健领域的投资。她积极参与中国药企的投资，如中美冠科、赛生制药（SciClone Pharmaceuticals），为两岸的生物科技发展做出了积极贡献。
张子文则回到了台湾继续他的研究。2006年他加入了台湾中央研究院基因组研究中心，担任特聘研究员。在那里，他开展抗CεmX的后续开发工作，并申请了相关专利。
早在1986年成立的Tanox（当时抗体药公司在全球而言都还很少）还为业界培养大量的研发人才，今天他们成长为各大制药公司和生物技术公司的顶尖研究人才，其中不乏华人，称之为抗体药的“黄埔军校”当之无愧。如ImmunoGen高级副总裁Thomas Ryll、曾任勃林格殷格翰生物治疗副总裁的Matthew Moyle、Anthera目前的首席医学官William Shanahan、拜耳制药现任蛋白工程和分析副总裁的Wayne Coco以及基因泰克商业和医学事务财务副总裁Ashraf Hanna等。
从Tanox出来的杰出华人不完全统计有：梯瓦副总裁Patric Liu、Sorrento Therapeutics常务副总裁兼COO 苏彦景、北京天广实总经理李峰、药明生物副总裁李锦才、阿斯利康旗下Medimmune的高级副总裁兼 CTO Herren Wu、Medimmune的高级副总裁Zhengbin (Bing) Yao、烟台迈百瑞总裁梁其斌。
感谢苏彦景博士审阅本文！
1) http://www.prnewswire.com/news-releases/the-us-fda-completed-pre-license-inspection-pli-of-wuxi-biologics-cgmp-manufacturing-facilities-for-production-of-tmb-355-ibalizumab-300498857.html
2) https://en.wikipedia.org/wiki/Tanox
3) https://business.highbeam.com/410545/article-1G1-16816180/drug-war
4) https://en.wikipedia.org/wiki/Omalizumab
5) http://www.fiercebiotech.com/biotech/genentech-strikes-919m-deal-to-buy-tanox
6) https://en.wikipedia.org/wiki/TNX-901
7) http://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-part-sale-mixed-bag-lebrikizumab-to-dermira
8) http://www.pharmatimes.com/news/roche_starts_phase_iii_trials_of_eye_drug_lampalizumab_1002471
9) http://www.genomics.sinica.edu.tw/index.php/tw/twchang-dvf
10) https://www.healio.com/allergy-immunology/asthma-lower-airway-diseases/news/online/%7B2bea319f-495b-4d7c-831c-147716431c51%7D/quilizumab-appears-tolerable-reduces-serum-ige-levels
华人抗体协会
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