把动物器官移植给人类的想法由来已久，不过，动物器官和人体就像是型号不匹配的两套零件，没那么容易移植。上一次，我们讲了用嵌合体技术直接让动物长出人类器官的“邪路”，这一回，我们就来说说大多数科学家所走的“正路”——基因工程的做法，又是怎样一番光景。
这是赛先生2017科普创作协同行动的第5篇文章。
撰文：唐骋（中国科学院上海神经研究所）
审校：汤波（中国农业大学）
从黑猩猩的心脏说起
美国医生基斯·瑞茨玛（Keith Reemtsma）也许可以算是将动物器官移植给人类的第一人。他认为，类似人类的灵长类动物是最合理的器官供体。为此，在上世纪六十年代他多次试图将黑猩猩的肾脏移植给人，但其中效果最好的一例也只活了九个月。
不过，这件以现在眼光一看就觉得不靠谱的事，也许多少启发了另一位名叫詹姆斯·哈迪（James Hardy）的外科医生，后者于1964年在人类历史上第一次心脏移植手术中，买了几只黑猩猩作为“备用心脏供体”，但这场手术也遭到了惨烈的失败——那颗“猩心”只在病人的胸膛中跳动了一个小时，黑猩猩的心脏被证明体积太小不足以给人使用[1]……那真是一段不把人命当回事的疯狂岁月。
当然，现在我们知道，动物的器官是不可能直接给人用的。通俗点说，两者根本就不配套。不过，对科学家来说，将不可能变成可能本就是他们的天职。那么，要想把动物的器官给人用，需要怎么做呢？
首先请回答一个问题，如何把一个小一号的螺栓拧到大一号的螺钉上？
最简单粗暴的办法，就是找些锉刀、砂纸，把螺钉锉锉细，把螺栓磨磨宽，然后硬套进去。与之相似，动物器官要移植给人，同样面临不配套的问题，而最传统的解决方法也是把器官的供受双方都捯饬捯饬，尽量让两者得以相容。
只不过，动物器官比螺栓复杂太多了。这一捯饬就是数十年，而前路却依然漫漫，科学家们任重而道远。
左图：基斯·瑞茨玛（Keith Reemtsma）；右图：詹姆斯·哈迪（James Hardy）（图片来源：参考文献 [1] ）
关卡一：免疫排斥
毫无疑问，拦在异种器官移植面前的第一只拦路虎，就是免疫排斥。像人类这种免疫系统高度发达的物种，体内的免疫细胞每时每刻都在警惕着一切外来入侵者。那么，免疫系统如何辨认对方是敌是友呢？打个简单的比方，就是看脸。
在胚胎发育到某个阶段的时候，身体会对刚形成的免疫系统来一次“政治审查”，把自己体内每一种蛋白质给大部分免疫细胞都过一遍，差不多就是告诉免疫系统，长这样的就是自己人，不许下手，要是哪个免疫细胞不知好歹，居然对自己人动手动脚，都会被揪出来淘汰掉。
经过这么一轮考核，免疫细胞们的政治觉悟就上去了，一直忠实履行着它们的职责，对于碰到的一切都要检查一下：看到细胞表面的蛋白质都见过，即熟面孔，便会放行，要是遇到没见过的蛋白质，是生面孔，多半不是外来病原体就是自家细胞中出的叛徒，统统干掉，没有二话。
所以，科学家要想把动物器官安到人身上，首先无外乎要做两件事：一是尽量让免疫系统别那么恪尽职守，在关键时刻可以网开一面；二是设法让动物的器官和细胞在人类免疫系统眼中显得比较像自己人。
其中第一件事还算好办，各种免疫抑制猛药轮番上阵，多少总能压下来。但第二件可就是十足的麻烦事了。就像是要把人整容成面貌迥异的另一个人，一步到位显然不太可能，只能分几个步骤，慢慢来。首先，得挑差异最大的点入手，好比说，我们平时见的自己人都是黑眼睛黑头发黄皮肤的东亚脸，突然来了个金发碧眼的老外，那再怎么脸盲也知道不是自家的呀。同样，细胞表面也有那么一些蛋白质在免疫系统眼中有着极为显著的辨识特征，必须是首先开刀的对象。
以现代的遗传工程以及基因编辑技术来说，修改若干个蛋白堪称毫无难度。但在这事上却犯了难，为啥？因为作为供体的猪好搞，作为受体的人却是万万没法提供的。现在毕竟不是以前那个随便拿人做实验的年代，如果不知道这个器官安不安全，伦理上就不能将其移植给人，但不移植，又没法知道器官是否安全……这完全是第二十二条军规嘛。
所以，虽然科学家自上世纪九十年代开始就已经有相关研究，甚至连设计用来提供器官的基因修饰猪也做了不少，但这一切终究都是纸上谈兵。一些科学家试图曲线救国，比如说将这些猪的细胞提取出来，和人类的免疫细胞养在一块，看看人类免疫细胞会不会攻击之[2]。不过，这类实验毕竟缺乏说服力，免疫细胞不攻击的原因有无数种，通过体外实验得到的结果，总是无法彻底排除其他可能性。
万般无奈之下，在本世纪初，科学家们只得采用一种退而求其次的动物实验——用狒狒代替人类作为器官受体。
狒狒（图片来源：维基百科）
2005年，有一些科学家设法去除了猪细胞表面一个非常重要的免疫识别蛋白，并以这样的猪作为器官供体，同时让几只免疫系统被药物抑制的狒狒作为受体，尝试了人类史上第一次借助于遗传工程的异种心脏移植[3]。
结果，这些心脏在自己新主人体内平均存活92天，命最硬的活了179天。
同年，另一批科学家则在猪细胞表面人为添加了一种属于人类的免疫识别蛋白[4]，但是这种猪的心脏也没好到哪去，移植到免疫抑制的狒狒体内后平均存活96天，最高纪录137天。
科学家们没有死心。五年后，又有一批科学家结合了上面两种思路，去除一种猪免疫识别蛋白的同时也加入一种人免疫识别蛋白，并将这种基因修饰猪的肾脏移植给免疫抑制的狒狒[5]。但是，结果非常惨烈，仅仅过了十几天，不仅这些肾脏都没活下来，连作为受体的狒狒也死得一个不剩。
屡败屡战，两年后又有科学家试了一次，而且这一次还用上更猛的手法几乎摧毁了狒狒全部的免疫力[6]，但是奇迹依旧没有发生。移植的猪心脏平均存活了94天，唯一还算欣慰的是，狒狒全都没死，而且器官存活的最高纪录也刷新到了236天。
这类实验在之后又尝试了几次，不过从结果来说全是单曲循环。十几年来，科学家的成绩一直在原地踏步。
不过，这也不能全怪科学家，因为异种器官移植实在是太难了。就目前所知，与免疫排斥相关的识别蛋白，单是被认为最关键的就有四五个，而不那么关键但也不容忽视的更是恒河沙数，靠遗传工程技术对个别蛋白的修修改改基本属于杯水车薪。
关卡二：人畜共患病
免疫排斥这一关已经如此艰难，但异种器官移植所面对的困难还远不止这一项。注意，上面所列的数据还只是器官“存活”的时间，至于这些器官有没有发挥功能，那甚至还不属于科学家开始考虑的问题。那么，科学家还有注意些什么别的问题吗？有，人畜共患病。
按照加州大学洛杉矶分校教授贾雷德·戴蒙德所著的《枪炮，病菌与钢铁》一书中的说法，人类的几乎所有恶性传染病都来自于动物，其中绝大多数又源自人类饲养的家畜。在这方面，猪也不遑多让，猪流感、猪丹毒、乙型脑炎等疾病都是拜猪所赐。猪由于体型与人类相似，一直都是器官供体的最佳选项，可是像器官移植这么“亲密”的接触，实在让人有理由担心，这会把猪身上的疾病带给人。要是因此造成什么传染病大爆发，那要承受风险的可就远不止手术室里的病人和医护人员了。
（图片来源：flickr）
如果这些疾病来自外源性的病原体还好办，大不了把猪祖宗十八代都养到无菌房里，反正这种救命的差事成本都好商量。但是还有一类潜在致病因素就不太好办了，那便是内源性病毒。
病毒在感染宿主以后会把自己的基因整合到宿主体内，大多数情况下，被病毒感染的细胞会病变，然后被免疫细胞诛杀，连同细胞内的病毒一起被清除掉。但是，在一些偶然情况下，病毒基因会深入地整合到宿主本身的基因组内，最终达成一种稳定的和平状态，病毒基本不再让受感染的细胞病变，免疫细胞也会就此放过这些病毒。
而在一些更加极端的情况下，病毒的基因进入了生殖细胞，即卵子或者精子中，这些病毒就可借助于宿主的繁殖而把自己的基因也一代代传下去。这种事实上已经成为宿主基因一部分的病毒，就是所谓的内源性病毒[7]。
一般来说，内源性病毒不会对宿主造成伤害，否则夹带着病毒基因的个体迟早会在演化的力量下惨遭淘汰。甚至有时候病毒为了让自己基因能更广泛地传播，还会反过来帮助宿主获得更强的适应性，在这种状态下，内源性病毒和宿主的关系就几乎是互利共生了。比如，哺乳动物在怀孕期间，阻止自身免疫系统攻击胎儿就有内源性病毒基因的一份功劳。地球上几乎每一种生物体内都有许多内源性病毒，不同的物种所携带的内源性病毒也并不相同。因此，人们也有理由相信，一种本来只存在于猪体内的内源性病毒如果转移到人身上，它还会是原来的守法公民吗？
病毒毕竟是病毒，就算金盆洗手了，也难免还保留着一些“江湖痞气”。例如，大部分内源性病毒都会给自己的基因留下大量副本，这本是一种逃避宿主免疫系统追杀和基因修复的手段，对内源性病毒这类已经被招安的货色而言并不必需，但病毒的这种本性难移却给异种器官移植带来了无穷的麻烦。
要清除内源性病毒，就得一次性清除掉病毒的所有副本。这些副本就像是一个个“魂器”，让病毒成了杀不死的伏地魔，只要有一条漏网之鱼便会前功尽弃，而传统的遗传工程技术却很难除恶务尽。
对于伏地魔来说，只要还有一个魂器没有毁灭，被杀多少次都会卷土重来。（图片来源：《哈利波特与死亡圣器（下）》电影）
不过，好在随着以CRISPR/Cas9为代表的新一代基因编辑技术的问世，这个问题迎来了转机。2015年，一支来自哈佛大学的团队成功利用CRISPR/Cas9技术彻底扫清了一种名叫PERVs的猪内源性病毒[8]。如今，这支团队已经成立了一家公司，专攻猪器官移植的问题。希望在资本的运作下，这个领域可以取得新的突破。
总结
迄今为止，人类在此领域所取得的一切成果，距离异种器官移植最终的胜利还有极为漫长的路要走。猪内源性病毒的种类众多，其中许多连CRISPR/Cas9技术都难以降服，更何况在免疫排斥以及器官功能方面，人类还挣扎在近乎绝望的境地中。
必须指出的是，即便科学家能最终克服九九八十一难，在技术上修成正果，但还是要面对伦理和行业规范等重重险关。
事实上，在与异种器官移植类似但技术上简单得多的领域，比如说将猪的白蛋白或者眼角膜供应给人，技术上都已经快要接近实际应用了，然而考虑到伦理问题，加之各国政府迟迟不肯公布具有可操作性的行业标准，这些技术至今依然被关在实验室里，无法踏出最关键的一步。
笔者以为，如果不出意外，我们这一代人应该是看不到动物器官移植给人了，甚至这个技术本身前景如何，我们也难以预料。然而，就像是运动员一次次地打破世界纪录，从功利的角度来说，这似乎毫无意义，但正是每一次突破，给人们带来了希望。对服务于人类整体的科学家来说，这或许也算是最大的意义了吧。
参考资料：
[1] Cooper, D. K. (2012, January). A brief history of cross-speciesorgan transplantation. In Baylor University Medical Center. Proceedings (Vol.25, No. 1, p. 49). Baylor University Medical Center.
[2] Kwiatkowski, P., Artrip, J. H.,Edwards, N. M., Lietz, K., Tugulea, S., Michler, R. E., ... & Itescu, S.(1999). High-level porcine endothelial cell expression of α (1,2)-fucosyltransferase reduces human monocyte adhesion and activation1.Transplantation, 67(2), 219-226.
[3] Yamada, K., Griesemer, A., & Okumi,M. (2005). Pigs as xenogeneic donors. Transplantation reviews, 19(3), 164-177.
[4] McGregor, C. G., Davies, W. R., Oi, K.,Teotia, S. S., Schirmer, J. M., Risdahl, J. M., ... & Logan, J. S. (2005).Cardiac xenotransplantation: recent preclinical progress with 3-month mediansurvival. The Journal of thoracic and cardiovascular surgery, 130(3), 844-e1.
[5] Lin, C. C., Ezzelarab, M., Shapiro, R.,Ekser, B., Long, C., Hara, H., ... & Dorling, A. (2010). Recipient tissuefactor expression is associated with consumptive coagulopathy in Pig‐to‐Primatekidney xenotransplantation. American Journal of Transplantation, 10(7),1556-1568.
[6] Mohiuddin, M. M., Corcoran, P. C.,Singh, A. K., Azimzadeh, A., Hoyt, R. F., Thomas, M. L., ... & Horvath, K.A. (2012). B‐Cell Depletion Extends the Survival of GTKO. hCD46Tg Pig Heart Xenografts in Baboons for up to 8 Months. American Journal of Transplantation,12(3), 763-771.
[7] Belshaw R, Pereira V, Katzourakis A,Talbot G, Paces J, Burt A, Tristem M (April 2004). "Long-term reinfection of the human genome by endogenous retroviruses". Proc Natl Acad Sci USA.101 (14): 4894–9.
[8] Yang, L., Güell, M., Niu, D., George,H., Lesha, E., Grishin, D., ... & Cortazio, R. (2015). Genome-wideinactivation of porcine endogenous retroviruses (PERVs). Science, 350(6264),1101-1104.
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