癌症是人类死亡的主要原因之一，而衰老是生物体走向死亡的表现之一，这两者之间是否有着神奇的联系？
事实上，长久以来，癌症认为是一种衰老相关疾病，因为癌症发病率通常随着年龄的增长而稳步上升。
然而，2024年12月4日，一项发表于 Nature 的最新研究却表明，衰老对于癌症发生更像是一把“双刃剑”。这篇论文来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的 Tuomas Tammela 教授团队（博士后壮雪倩为第一作者），论文题为：Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis.
该研究表明，在衰老的早期，癌症的发病率会提高；但在衰老后期，衰老的基因组调控导致细胞干性下降，反而会抑制癌症的发生发展。其中，与铁相关的细胞分子机制发挥着关键作用，这些发现或将有助于开发一种全新的预防和治疗癌症的新策略。
癌症和衰老在人类身上有共同的特征，包括DNA损伤、代谢变化和慢性炎症等等。随着年龄的增长，人体细胞会逐渐积累促进癌症的“驱动”突变。这些基因变化促进肿瘤的形成和癌细胞向远处器官的迁移，并最终导致死亡。
然而，衰老并非一直促进癌症的发生，当一个人达到80-85岁时，我们会观察到相反的趋势，即衰老与较低的癌症发展倾向有关。但这背后的分子机制一直未被揭示。
在这项最新研究中，为了探究癌症发病率随年龄先增后减的具体原因，研究团队对肺腺癌小鼠模型进行了探索。肺腺癌是一种常见的肺癌类型，约占全球所有癌症死亡人数的7%。
研究团队将驱动突变引入肺泡结构的干细胞中，称为AT2细胞。这些细胞还可以帮助组织在受伤后再生，并且是导致人类肺腺癌发展的细胞类型。为了诱导肿瘤，研究团队对原癌基因KRAS进行了G12D突变（KRASG12D），并敲除了抑癌基因p53。
令人惊讶的是，与携带上述突变的年轻小鼠相比，携带这些突变的老年小鼠的存活率更高，肺肿瘤的发生率降低，这表明AT2细胞的肿瘤促进潜力随着年龄的增长反而下降了。此外，对分离的AT2细胞的进一步分析表明，干细胞在衰老过程中会发生基因组变化，这会导致细胞干性的丧失。更简单的说，这些细胞丧失了产生肿瘤的能力。
研究团队进一步探究了衰老AT2细胞干性丧失和肿瘤形成潜力的分子基础。他们使用单细胞mRNA测序来评估基因表达水平，发现衰老的和年轻的AT2细胞之间存在显著差异。例如，核蛋白转录调控因子1（Nupr1）在衰老的AT2细胞中高表达。Nupr1激活特定基因的表达，其中一些基因参与铁水平调节，包括铁螯合蛋白脂钙素-2（Lcn2）。因此，与年轻的AT2细胞相比，在衰老的AT2细胞中，铁的可用性降低。
进一步的研究表明，敲除Nupr1基因恢复了老年小鼠的肿瘤进展，这证明了Nupr1的激活表达抑制了衰老的AT2细胞形成肿瘤的能力。在体外细胞实验中，在细胞培养基中添加铁螯合剂时，同样抑制了肿瘤形成；相反，重新补充铁又恢复了肿瘤组织的形成。
这些正反相互印证的结果表明，铁促进了年轻的AT2干细胞形成肿瘤，而衰老的AT2细胞因为铁缺乏而抑制了细胞干性，因此无法形成肿瘤。
值得一提的是，铁死亡（Ferroptosis ）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、自噬和焦亡的新型细胞程序性死亡方式，同时也是近年来的研究热门领域。因此，衰老和年轻的AT2细胞中铁可用性的差异促使研究团队进一步探究了铁死亡是否在其中发挥了关键作用。
研究团队发现，衰老的AT2细胞对铁死亡具有抵抗力，而年轻的AT2细胞则十分敏感。论文第一作者壮雪倩博士表示，这说明细胞的生物学特性随着年龄的增长而变化，其对药物的敏感性也随之变化。
此外，该研究还发现，衰老相关的特定增强子位点的DNA低甲基化修饰与NUPR1表达增加相关，这些发现为衰老AT2细胞中Nupr1和Lcn2表达升高提供了细胞和分子机制层面上的证据。在年轻的AT2细胞中，通过药物抑制或基因抑制DNA甲基化酶，将导致其基因表达谱与衰老的AT2细胞相似。
研究团队表示，在COVID-19大流行之后，数百万被感染的人群未从肺部损伤中恢复过来，而这项研究表明，补充铁可以帮助肺再生，或许是一种潜在的康复疗法。此外，这些结果还表明，在癌症预防方面，年轻人可能比老年人更危险，在年轻时注意防范尼古丁、紫外线照射以及其他明显的致癌物质可能对预防癌症至关重要。
总的来说，这项发表于 Nature 的研究表明，衰老对于癌症发生更像是一把“双刃剑”：一方面，衰老的个体积累了更多的促进癌症的“驱动”突变；另一方面，衰老通过降低铁的可用性来抑制肿瘤干细胞的细胞干性来阻止肿瘤的发生发展。
论文第一作者壮雪倩博士表示，随着年龄的增长，人们更可能患上癌症，但与许多类型的癌症一样，大多数人在70岁左右被诊断出肺癌，而一旦到了80或85岁，其发病率又开始下降。而这项研究有助于揭开背后的原因——衰老细胞失去了更新能力，因此也就失去了在癌症中发生的失控生长。
这些研究结果指导了癌症临床管理和再生医学的治疗途径。例如，铁死亡相关的肿瘤疗法可能在年轻人中比老年人更有效。此外，这项研究还提出了一个新问题——是否可以调控铁的可用性以降低患癌症的风险或促进长寿？这有待在其他癌症类型、其他实验模型以及临床试验中进行进一步验证。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08285-0https://www.nature.com/articles/d41586-024-03721-7
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