氨基观察-创新药组原创出品
作者 | 武月
GLP-1冲击波，想必大家已经不再陌生。
因为不仅仅是减肥、降糖，GLP-1还有能治一切的潜力。密歇根大学安娜堡分校的肥胖专家兰迪·西利甚至说，我们正处在一个将GLP-1药物，视为几乎可以治疗所有疾病的潜在神药的阶段。
治疗MASH，改善心血管疾病，减缓糖尿病进展速度，解决睡眠问题，这些还只是开始。科学家们正在研究GLP-1降低阿尔兹海默症（AD）进展的风险，以及抑制成瘾、抑郁症，甚至治疗不孕不育症等等等等。
这其中，最受关注的恐怕是阿尔兹海默症。毕竟，这是减肥药之外的另一座庞大的金山。
最快明年9月，司美格鲁肽就将读出阿尔兹海默症的全球大三期临床数据。而在此前的临床研究中，其已经初步展现出潜力。今年10月份，发表在《阿尔茨海默氏症与痴呆症》上的一项现实世界研究表明，服用司美格鲁肽的2型糖尿病患者被诊断出患有阿尔茨海默氏症的风险降低了40%至70%。
显然，GLP-1已经向AD市场开了一枪。
尽管目前支撑这一切的，还只是GLP-1的炎症假说，GLP-1还需要更多证据证明自己，但乐观者已经给出了大胆预测：即使司美格鲁肽的试验只显示出很小的效果，淀粉样蛋白假说也将泡汤了。
用一个假说，打败另一个假说（淀粉样蛋白假说）。创新药的世界总是充满惊喜与意外。
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GLP-1炎症假说
众所周知，阿尔茨海默病仍是世界上最困难的疾病之一。核心在于医疗界对于它的发病原理依然知之甚少。目前关于阿尔茨海默病发生机制有两种主流假说：
一是，Aβ假说，即β-淀粉样蛋白（Aβ）过度表达聚集成淀粉样斑块；二是，Tau 蛋白假说，即 Tau 蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结。
不管是哪一种假说，都让无数药企频频折戟，包括药企最认可的Aβ假说。按照这一假说，药物对患者大脑中的淀粉样蛋白斑块清除越是完全，对于控制疾病发展就越是有利。已经获批的Donanemab、lecanemab都是如此，不过机制有所不同。
这些药物能给患者带来多大好处，还有待时间给出答案。但在乐观情况下，它们顺利获批上市，至少可以证明一点，阿尔茨海默症不再是“研发黑洞”。
只要药企能够拿出相对具有说服力的临床数据，监管层并不排斥批准新疗法上市。这对于后来者来说，无疑具有极大的激励作用。
这或许，同样适用于GLP-1。因为GLP-1治疗阿尔兹海默症，也是基于一个尚未被证实的机制——炎症假说。
今年9月，发表在nauter上的一篇论文，《Why do obesity drugs seem to treat so many other ailments?》，探讨了GLP-1类药物的多种可能益处，以及科学家们对其背后机制的研究进展。其中，就包括炎症假说。
一项针对2型糖尿病和慢性肾病患者的临床发现，司美格鲁肽可将严重肾脏并发症（的风险降低 24%。该研究得出结论，肾脏保护机制与参与者体重的变化无关，相反，作者假设这种药物是通过减少肾脏的炎症起作用。
已有动物实验表明，作用于GLP-1受体的药物可以抑制肾脏、心脏和肝脏的炎症。这其实有助于解释GLP-1为什么能对MASH产生积极影响。
体内有很多地方可以在免疫细胞上找到GLP-1受体，因此这是一条明显的途径。但在一些药物减轻炎症的组织中，周围几乎没有GLP-1受体，去年的一项研究则发现，在这些器官中，大脑中的GLP-1受体很可能是抗炎作用的原因。
之所以挖掘GLP-1在帕金森、阿尔茨海默症的潜力，也是从消除炎症角度出发。这两种疾病有个共同特征——神经炎症，且目前疗法无法有效靶向。
在这两种疾病中，病理蛋白（阿尔茨海默氏症中的β-淀粉样蛋白、帕金森氏症中的α-突触核蛋白）与大脑中的某些受体相互作用，诱导引起炎症。GLP-1则显示出减轻大脑炎症的能力，有助于关键性生物过程如新神经元生成的进行。
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越来越多的证据
事实上，此前有研究表明胰岛素抵抗与阿尔茨海默氏症之间存在联系。这一假说甚至导致阿尔茨海默病被称为“3型糖尿病”。多项观察性研究和荟萃分析也将2型糖尿病与阿尔茨海默病风险增加联系起来。
2022年发布于Alzheimer's & Dementia期刊上，一项对上万2型糖尿病患进行的回溯性分析显示，那些曾使用GLP-1受体激动剂的糖尿病患的痴呆发生率，明显低于对照组（HR：0.47，95% CI：0.25-0.86）。
如果胰岛素抵抗确实是导致阿尔茨海默病的一个因素，那么GLP-1可能有助于预防这种疾病，无疑是说得通的。当然，这同样未被证实。
早在2017年，英国伦敦大学神经病学研究所托马斯·福尔蒂尼团队发现，艾塞那肽在实际治疗中能够显著影响帕金森病患者的症状。
此前的一项研究结果显示，在60周时，接受艾塞那肽治疗的患者在帕金森病运动障碍方面的得分提高了1.0分，而接受安慰剂治疗的患者恶化了2.1分。这意味着艾塞那肽组在改善帕金森病症状方面表现更好。
赛诺菲也正在推进lixisenatide治疗帕金森的临床，诺和诺德则正在推进两项阿尔兹海默症的全球大三期临床。
当市场还在等待司美格鲁肽的临床结果时，GLP-1在预防和治疗阿尔茨海默氏症方面的潜在作用的证据越来越多。
今年10月份，发表在《阿尔茨海默氏症与痴呆症》上的一项现实世界研究表明，服用司美格鲁肽的2型糖尿病患者被诊断出患有阿尔茨海默氏症的风险降低了40%至70%。
9月份公布的利拉鲁肽治疗阿尔兹海默症的二期临床数据，虽然没有达到主要终点，即对脑葡萄糖代谢率没有显著影响，但这项研究在其他指标上产生了疗效的迹象。
数据显示，在英国多个地点有204人随机接受安慰剂或利拉鲁肽，治疗一年后，利拉鲁肽队列的认知功能下降速度比安慰剂组低18%。且在完成试验的患者中，认知的变化具有统计学意义。
通过核磁共振成像测量，服用利拉鲁肽的患者在大脑的几个区域（包括额、颞、颞和总灰质）的体积损失减少了近50%。大脑中体积损失较少的部分参与受阿尔茨海默氏症影响的记忆、语言和决策等任务。
领导这项研究的伦敦帝国学院科学教授Paul Edison在一份声明中表示：“大脑体积的减慢表明，利拉鲁肽可以保护大脑，就像他汀类药物保护心脏一样。”Edison指出需要进一步研究，他说，利拉鲁肽可以减少大脑炎症，降低胰岛素抵抗，限制淀粉样蛋白-β和tau的危害，以及改善神经细胞的沟通。
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未来走向将会如何？
尽管现在替尔泊肽仍未有相关临床登记，但市场都在等待着，礼来是否加入这场阿尔兹海默症的治疗革命。
毕竟，阿尔兹海默症是礼来的另一个大本营。7月份，Donanemab已经被FDA批准用于治疗早期阿尔茨海默病的成年患者，三期临床显示，18个月内，早期患者的认知与功能下降速度减缓了35％。然而，临床中脑水肿、约0.34%的死亡率，也让Donanemab的安全性备受质疑。
相比之下，GLP-1的副作用相对较小，这也是其被寄予厚望的重要原因。而且，相比现有的单抗药物，GLP-1还有口服的优势。
不过，目前积极的证据越来越多，但是GLP-1在阿尔茨海默症中仍有很远的路。
首先是机制方面，GLP-1治疗心血管疾病的原因很简单：减肥几乎可以肯定提供了大部分好处。但是，在阿尔兹海默症和帕金森病、成瘾等疾病中观察到的影响涉及其他机制，这些机制之谜远未被解开。
同时，要治疗阿尔兹海默症等神经疾病，势必涉及大脑及外周器官，这要求GLP-1需要具备穿透血脑屏障的能力。
关于这一点，目前也只有动物研究表明，部分GLP-1药物可以穿透血脑屏障；尚不清楚这些药物实际上深入大脑的程度，而一些科学家则表示，这些药物无法深入渗透，只能进入血脑屏障可能泄漏的某些区域，从而可能从那里触发一连串信号。
其次，安全性也是一个潜在障碍。虽然相比AD单抗的死亡、脑水肿副作用要轻很多，但是GLP-1要治疗阿尔兹海默症，意味着患者需要长期用药，那么它必须要进一步证明自己的长期使用安全。
最后也是最重要的是，GLP-1还需要在临床中证实，确实可以降低疾病发病率或进展。这需要在对患者的随机对照试验中分析大量人群，极高的成本、临床管理难度等因素，让这一点说起来容易做起来难。
好在，最快明年9月，司美格鲁肽就将读出阿尔兹海默症的三期临床数据。根据ClinicalTrials.gov披露的信息，这两项大型全球多中心III期试验各纳入了约1840人，持续173周，来评估每日口服司美格鲁肽（不同剂量），是否对早期阿尔茨海默病有积极影响。
作为先行者，诺和诺德的临床，可能会在很大影响GLP-1探索阿尔兹海默症的热情。此前，包括美国Neuraly公司和丹麦Kariya Pharmaceuticals公司在内的一些小型公司表示，他们正在评估针其在研GLP-1药物对帕金森病的作用，并考虑在诺和诺德的试验取得成果后，将研究领域扩展至阿尔茨海默病。
越来越多的证据也无法改变客观规律，一切，还要靠最终临床数据说话。
不到最后一刻，很难下定论。
当然，乐观者已经给出了大胆预测，即使司美格鲁肽最终只是显示出很小的效果，淀粉样蛋白假说也将泡汤了。
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