近日，CDE官网显示，齐鲁制药的诺西那生钠（nusinersen，商品名：Spinraza）注射液申报上市，成为国内第2款递交上市申请的诺西那生钠仿制药。
2021年，一则"西安幼儿4天医疗费55万元"的新闻冲上热搜，患儿所患疾病即为脊髓性肌肉萎缩症（SMA），被网友称之为"天价医疗费"的主角即为诺西那生钠，彼时国内定价为55万元一针。
诺西那生钠之所以价格如此昂贵，与SMA患者群体规模偏小有关。SMA是一种由基因突变所导致的罕见遗传病，在新生儿中的发病率为1/6000-1/10000，是导致婴儿死亡的主要遗传原因。
SMA的具体致病机理与体内的SMN1基因和SMN2基因突变有关。正常的SMN1基因编码运动神经元生存蛋白（SMN蛋白）。SMN1基因发生突变后，体内则不能产生正常的SMN蛋白，导致运动神经元丧失和进行性退化。虽然SMN2基因也能编码SMN蛋白，但其转录产物是不稳定的，无法发挥完整SMN蛋白的正常生理作用。
临床上将SMA分为5个类型：0型（常于出生1个月内死亡）以及I～Ⅳ型，其中I～Ⅲ型均起病于儿童期，Ⅳ型是成人期起病的SMA。通常来说，I型患者不能独坐；Ⅱ型患者能独坐，但无法独站或行走；Ⅲ、IV型患者也许可以独立行走，但随着时间推移可能会逐渐丧失这些能力。
很长时间以来，对于SMA的治疗，以支持性护理为主，预后黯淡。近年来，针对SMA的致病原因，通过产生更多SMN蛋白来治疗疾病的疗法开始进入市场，诺西那生钠便是其中一个。
诺西那生钠是渤健研发的一款反义寡核苷酸（ASO）药物，可选择性地与mRNA结合，从而影响RNA翻译启动或改变外显子剪接。诺西那生钠通过增加SMN2基因外显子7的翻译剪接，上调全长SMN蛋白的表达。
在一项针对121名患者开展的临床试验中，40%接受诺西那生治疗的患者都有显著改善，而未接受药物治疗的对照组这一数字为0。基于该研究结果，2016年，诺西那生钠获FDA批准上市，成为全球首款治疗SMA的药物。2019年4月，诺西那生在中国获批上市，定价高达70万/针。虽然后来价格有所降低，仍然在50万元以上。
2021年，国家医保局开展的"灵魂砍价"谈判，将诺西那生钠降至3.3万元/针，成功进入国家医保目录，大大提高了SMA患者的可及性和可支付性。进入医保目录后，诺西那生钠实现了放量增长，在国内公立医疗机构终端，该药的销售额在2022年涨至接近6亿元。
为了提高患者用药的可及性，2022年10月，国家药监局发布关于《仿制药参比制剂目录（第六十一批）》的通告，将诺西那生钠注射液列入了参比制剂目录。在这一政策指引下，2024年9月，重庆药友制药按注册分类4类递交了诺西那生钠注射液仿制药的上市申请，未来，齐鲁制药将与其争国内首仿。
目前，SMA治疗领域共有三款药物获批上市。除诺西那生钠外，还有罗氏的利司扑兰（Evrysdi）和诺华的Zolgensma。
利司扑兰是一款针对SMN2基因的剪接调节剂，通过双位点特异性调控SMN2基因的mRNA剪接，增加功能性SMN蛋白的表达。
2020年，利司扑兰获FDA批准上市，成为首个靶向RNA的小分子。2021年，利司扑兰于2021年在国内获批上市，用于治疗2月龄及以上SMA患者。2023年6月，利司扑兰再次获NMPA批准，将适用人群拓展至16日龄及以上的SMA患者。利司扑兰于2023年3月进入国家医保，价格从6.38万/瓶降至3780元/瓶。
诺华的Zolgensma则是一款针对SMA病因的腺相关病毒载体（AAV）基因疗法，2019年5月，Zolgensma获FDA批准上市，成为全球首款治疗SMA的基因治疗药物。
Zolgensma采用AAV9作为载体，利用病毒表面的外壳能结合细胞表面的半乳糖，使得AAV9能穿过血脑屏障，透过血脑屏障把含有SMN基因的AAV9载体递送至中枢神经系统运动神经元，通过替换缺失或不起作用的SMN1基因的功能，来直接解决疾病的遗传根源。其通过单次一次性静脉输注，即可持续表达SMN蛋白，实现SMA患者的长期缓解甚至治愈。
由于仅需一次治疗，Zolgensma定价高昂，目前定价为212.5万美元/针。Zolgensma已在超过50个国家/地区获批，但在中国还未获得批准。
尽管SMA治疗已取得重大突破，但仍存在巨大的未满足需求，国内已有多家药企在该赛道布局，进展较快的有嘉因生物的EXG001-307以及九天生物的SKG0201等。
这两款药物均为AAV基因治疗药物，但设计有所不同。EXG001-307是国内首个获批进入注册性临床试验的SMA基因疗法。其作用机制和用法均与Zolgensma相似，在此基础上，嘉因生物采用了创新设计，旨在降低以AAV为载体的基因疗法给患儿心脏及肝脏带来的副作用。
SKG0201创新设计的载体由独特的中枢神经特异性启动子调控、密码子全面优化的人源SMN1 cDNA构成。这一创新设计可实现更好的组织靶向性，使正常的SMN1基因导入体内后即在中枢神经区域实现最大治疗效果，达到在低剂量下即可快速恢复正常的SMN蛋白在运动神经元中的表达的目的。SKG0201于2023年12月获国家药监局批准开展临床试验。
目前SMA治疗已集齐了鞘内注射药物诺西那生钠，一次性给药基因治疗药物Zolgensma，以及口服小分子药物利司扑兰。下一个创新治疗药物将会是谁，我们拭目以待。
主要参考资料：
1.https://www.mdaconference.org/abstracts/2024-abstract-library/?_title=%20Zolgensma
2.https://www.zolgensma-hcp.com/clinical-experiences/start-trial-efficacy/
3.https://www.researchandmarkets.com/reports/4808538/global-gene-therapy-market-size-share-and-trends#src-pos-5
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