表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI ）类药物为非小细胞肺癌的治疗带来新的转机，与此同时，耐药问题也一直是该领域的研究热点和痛点。目前，针对不同耐药机制的解决方式有免疫联合、ADC 和针对特定靶点的靶向治疗及靶向联合等策略。
其中，双抗、ADC 等新药物类型在 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 领域展示出巨大潜力，有望开启 EGFR 突变耐药晚期 NSCLC 治疗的新时代。
强生 「埃万妥单抗」
为奥希替尼耐药患者带来新选择
9 月 17 日，FDA 批准强生 EGFR/c-MET 双抗埃万妥单抗联合标准治疗化疗 (卡铂和培美曲塞) 用于治疗 EGFR 外显子 19 的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，这些患者在 EGFR -TKI 治疗期间或之后出现病情进展。
FDA 的批准是基于 3 期 MARIPOSA-2 (NCT04988295) 研究的结果。MARIPOSA-2 研究招募了 657 名患者。在接受三代 EGFR-TKI 奥希替尼治疗期间或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性 EGFR ex19del 或 L858R 替代 NSCLC 患者，随机接受埃万妥单抗联合化疗、埃万妥单抗联合化疗联合兰泽替尼或单纯化疗治疗。
结果显示，与单纯化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可将病情进展或死亡风险（无进展生存期 [PFS]）降低 52%。接受埃万妥单抗联合化疗的患者的中位 PFS 为 6.3 个月，而单纯化疗的中位 PFS 为 4.2 个月。此外，埃万妥单抗联合化疗显示出 53% 的确认总体缓解率 (ORR)，而单纯化疗仅为 29%。
值得一提的是，强生开发的埃万妥单抗皮下注射剂型也已于今年 6 月、9 月分别向 FDA 和 NMPA 递交上市申请。2024 年 ASCO 年会上，研究人员曾公布了Ⅲ 期 PALOMA-3 研究 (NCT05388669) 的数据，该研究旨在评估皮下注射埃万妥单抗+兰泽替尼与静脉注射埃万妥单抗单抗+兰泽替尼，在奥希替尼和化疗治疗后进展的 EGFR 突变晚期或转移性 NSCLC 患者中的药代动力学、疗效和安全性。
数据显示：
皮下注射组的 ORR 为 30%，静脉注射组的 ORR 为 33%；中位 PFS 方面，皮下注射组为 6.1 个月，明显长于静脉注射组的 4.3 个月。
与静脉注射组相比，皮下注射组出现输液相关反应和静脉血栓栓塞的患者较少。
皮下注射埃万妥单抗的首次输注中位给药时间缩短至 4.8 分钟（范围为 0-18），静脉注射埃万妥单抗的首次输注中位给药时间缩短至 5 小时（范围为 0.2-9.9）。
在第 1 个周期第 1 天，皮下注射组和静脉注射组分别有 85% 和 52% 的患者认为治疗方便；治疗结束时的治疗率分别为 85% 和 35%。
强生之外，阿斯利康、豪森、贝达也有在布局 3 代 TK I 联合 EGFR/MET 双抗的治疗方案。
截图来源：Insight 报告此前，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别联合化疗用于 TKI 耐药 NSCLC 的研究均已失败告终，在 Ⅲ 期临床中表现出的疗效较化疗无显著差异。
2023 年 5 月 6 日，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗成为全球首个获批的 TKI 耐药 NSCLC 的 PD-1 抑制剂，目前，贝伐珠单抗+含铂双药化疗已被中国临床肿瘤学会 1 级推荐为 EGFR 突变耐药晚期 NSCLC 二线疗法。PD-1+VEGF+化疗取得成功后，靶向 PD-1/VEGF 的双抗药物也在该领域取得突破进展。2024 年 5 月 21 日，康方生物的依沃西单抗在国内获批联合含铂双药化疗用于 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，成为全球首个获批的 PD-1/VEGF 双特异性抗体。
Insight 数据库显示，靶向 PD-(L)1/VEGF 双抗处于临床阶段项目共 10 款，且均为中国企业自主研发，其中普米斯的 PM8002 进展最快，2023 年中开展Ⅱ/Ⅲ 期肺癌适应症临床研究，其余大多数项目处于早期临床阶段；所以，康方的依沃西占有绝对领先优势。
在 ADC 赛道拔得头筹
除了双抗外，新兴的 ADC 药物凭借独特的治疗机制也逐渐成为克服晚期 NSCLC 耐药的「明星药物」。其中，科伦博泰靶向 TROP2 的 ADC 芦康沙妥珠单抗在 EGFR 突变耐药人群中已经展现出显著的疗效。2024 年 8 月 20 日，科伦博泰基于 OptiTROP-Lung03 研究（结果暂未披露) 已经在国内提交芦康沙妥珠单抗的上市申请，用于三线治疗 EGFR 突变 NSCLC，并被 CDE 纳入优先审评。此前公布的 Ⅱ 期结果显示，相较于 EGFR 野生型，芦康沙妥珠单抗在 EGFR 突变耐药人群中疗效显著，ORR 达到 60%。
目前，用于 TKI 耐药 EGFR 敏感突变的 NSCLC 二线疗法中，处于 Ⅲ 期临床及以上阶段的共有 4 款 ADC ，靶点主要集中在 TROP2 和 HER3。2023 年 12 月，第一三共向 FAD 提交 HER3 ADC 德帕瑞妥单抗（HER3-DXd）上市申请，2024 年 6 月宣布因第三方制造商检查结果而收到完整回复函。
第一三共不仅有 HER3-DXd，还有一款 TROP2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd），是科伦最大竞争对手；从现有临床结果来看，芦康沙妥珠单抗和德帕瑞妥单抗疗效亮眼，其中芦康沙妥珠单抗更胜一筹。非小细胞肺癌中大约 50% 为腺癌，而肺腺癌的突变频率非常高，可达 40%-60%，除了 EGFR 突变外，ALK、HER2 突变在亚洲人群中占比也比较高。目前针对晚期 NSCLC 治疗现状中，针对 EGFR 敏感突变已上市和在研的治疗方案最多，且 PFS 获益比较显著；针对 HER2 突变的治疗方案数量相对比较少，且临床获益仍有提升空间；KRAS G12C 突变、驱动基因阴性 NSCLC 的在治疗方案虽然比较多，但是相对疗效也有待提升。想要了解 NSCLC 领域其他驱动基因或驱动基因阴性领域新药竞争格局，可以移步下载 Insight 自研报告。
