浅谈肿瘤微环境与免疫治疗

肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域的热点，免疫治疗兴起，得益于近年来肿瘤微环境（TME）研究的深入，从免疫治疗与肿瘤细胞和肿瘤微环境的相互作用入手，在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中均发挥着重要的作用，这不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供了新的方法。

在近日举办的安诺优达专家会后，转化医学网有幸邀请到了吉林大学第一医院肿瘤科主任崔久嵬教授，与我们共同探讨几个关于肿瘤微环境与免疫治疗的问题。

崔教授：肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的复杂环境，肿瘤微环境由细胞成分和非细胞成分组成。其中细胞成分包括肿瘤细胞本身、炎症细胞、免疫细胞、间充质干细胞、内皮细胞、以及与肿瘤相关的成纤维细胞等；非细胞成分主要包括细胞因子，趋化因子等，共同构成了复杂的肿瘤微环境。细胞成分和非细胞成分共同为肿瘤生长起到支撑的作用。

而相关调控因子作用的发挥主要依托于涉及到的几个相关信号传导通路，比如与炎症相关的NF-κB通路，可以通过活化NF-κB相关通路而诱导炎症因子的表达。再比如与肿瘤微环境相关的低氧诱导因子HIF-1α，能通过诱导VEGF的表达增加，以及激活其它氧调节基因，在肿瘤适应低氧环境及肿瘤血管新生方面发挥重要的作用。另外越来越受重视的调节因子STAT3信号通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。这些通路在不同的细胞中表达，它们来沟通肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的相互关系，在调控中起到关键作用。

崔教授：肿瘤微环境成分非常复杂，每种成分都会对肿瘤细胞增殖、转移、耐药等起到不同促进作用。例如：肿瘤微环境中存在很多炎症细胞，这些炎症细胞大多都是非特异性的免疫细胞，包括中性粒细胞，及骨髓来源的抑制性细胞，它们会抑制肿瘤微环境中的正向免疫功能，从而使正常免疫细胞不能攻击肿瘤细胞，促进肿瘤的生长。

崔教授：肿瘤免疫治疗近几年进入了一个新的高潮，成为了焦点。主要得益于肿瘤微环境调控中特别重要的免疫检查点分子的发现，相应免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单克隆抗体的应用，它改变了人们常规治疗方式和理念。常规治疗的目标是针对肿瘤本身，但肿瘤生活在丰富而复杂的肿瘤微环境当中，如果不阻断肿瘤微环境，直接针对肿瘤本身，则不利于治疗手段的实施，所以免疫治疗就是基于肿瘤微环境而采取的一种方法，它使肿瘤微环境中免疫抑制的情况扭转，打破免疫抑制，恢复免疫攻击的能力。免疫治疗的兴起和成功说明了针对肿瘤微环境的治疗是一个很好的方向及靶点，并且这个靶点通过联合治疗对攻克肿瘤本身是一个重要的方向。

而肿瘤微环境是如何影响免疫治疗的呢？免疫治疗利用机体免疫系统攻击肿瘤，其中免疫细胞是在肿瘤微环境中杀灭肿瘤。我们知道肿瘤微环境是免疫正向负向功能相交汇的地方，并趋向免疫抑制，因此过去常规是正向提高免疫功能，用细胞因子、过继免疫治疗等手段，但效果都不尽然，因为肿瘤微环境外周有很多胶原阻止细胞因子、细胞等进入到肿瘤区域内，即使进入到肿瘤区域内，肿瘤微环境中依然有很多抑制因子，来抑制调节功能的发挥，所以目前免疫治疗的发展，人们更加关注对肿瘤微环境的调节，因为它影响了肿瘤免疫治疗的发挥。

崔教授：免疫治疗Biomarker的研究一直是人们的梦想，因为强调精准治疗，必须有相应的Biomarker为指导。在免疫治疗中，随着PD-1单克隆抗体成功的应用，人们逐渐认识并去寻找新的Biomarker，Biomarker的研究一直在路上。

最初研究集中于PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤细胞周围免疫细胞中的表达，人们认为其表达量越高，效果越好，在临床中确实也显示出这样的趋势，但是还不能认准它是唯一的精准的Biomarker来指导免疫治疗，因为一些表达阴性的患者，也受益于PD-1/PD-L1单克隆抗体的治疗。

而目前肿瘤突变负荷（TMB）是探索研究的新热点Biomarker，肿瘤是基因突变积累到一定程度所引起的疾病，随着二代测序技术（NGS）的兴起，促使人们能够发现更多异常的基因突变，从而来衡量突变的负荷。肿瘤突变负荷越高，肿瘤表达的新抗原可能越多，被免疫系统识别的可能性也就越大，激起更强烈的机体免疫应答反应，所以TMB是目前研究的热点。

另外，还有以微卫星不稳定性（MSI）和DNA 错配修复功能缺陷（dMMR）为新biomarker突破口。在癌症病人中，往往伴随着高频率的微卫星不稳定。导致病人微卫星序列不稳定的最主要因素，是由于DNA错配修复系统中一个或者多个蛋白组分的缺失，造成DNA错配修复体系缺失，就不能修复DNA的损伤，从而导致一些突变发生。所以今年FDA刚批准了一个PD-1单克隆抗体药物：Keytruda，这个单抗主要就是针对微卫星高不稳定或者是错配基因修复缺失的患者进行治疗，实现异病同治，这是在使用标准Biomarker来指导免疫治疗过程中所取得的较大进步。

最后还包括T细胞表达谱变化的研究，因为理论上认为治疗后T细胞表达某一个克隆的增殖，表达谱越广泛，就能够反映出药物激活了机体的免疫功能，而产生相应的免疫应答反应，这也是目前关于Biomarker研究的热点问题。

END

（来源：转化医学网 2017-07-06）