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可切除食管腺癌,术前放化疗 vs 围术期化疗,你选哪个?

丁香园肿瘤时间  · 公众号  · 医学  · 2025-01-31 20:20

正文


据国际癌症研究机构(IARC)最新发布的全球癌症负担报告显示:2022 年全球新增食管癌病例 511,000 例,食管癌死亡病例 445,000 例,食管癌是癌症相关死亡的第九大原因[1]。对于可切除食管腺癌,根治性食管切除术仍然是最佳的治疗方式[2]。除了手术治疗,新辅助治疗、围手术治疗等多种治疗模式的联合应用改变了食管癌的治疗格局,但围手术期化疗与新辅助放化疗相比哪种治疗方案更优尚无定论。近期发表于 NEJM 的一项由研究者发起的随机、III 期、头对头试验[4]就此话题进行了探讨。


图 1. 研究截图

   


新辅助同步放化疗联合手术模式的探索


① 一项 II 期研究纳入了可切除(T2~3N0~1M0)的食管癌患者,给予紫杉醇+卡铂新辅助化疗联合同步放疗,研究发现改方案安全可耐受,所有接受手术的患者均实现 R0 切除,病理完全缓解(pCR)率为 25%[7]

② CROSS 研究将可切除食管癌患者随机分配接受紫杉醇+卡铂新辅助化疗联合同步放疗后手术或直接手术,结果显示,新辅助治疗组 92% 的患者实现 R0 切除,直接手术组仅有 69%(P<0.001);在新辅助治疗后接受手术的 161 例患者中,有 47 例(29%)达到 pCR;新辅助治疗组 mOS 为 49.4 个月,而手术组为 24.0 个月(HR=0.657;95%CI:0.495-0.871;P=0.003)[6]

③ 我国一项纳入了 100 名中晚期食管癌患者的研究[9]比较了术前与术后同步放化疗在客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)等方面的差异,研究发现,新辅助治疗组的 ORR、DCR 以及 1、3 年 OS 率均高于术后辅助治疗组(P<0.05)。

 

围手术化疗模式的探索


① MAGIC[5]研究纳入了 503 名患者,随机分配接受表柔比星、顺铂和注射氟尿嘧啶(ECF)方案围手术期化疗+手术或直接手术,结果显示,围术期化疗组的 5 年 OS 率相较手术组从 23% 提升至 36%(HR=0.75;95%CI:0.60-0.93;P=0.009);两组的复发率分别为 14.4% vs 20.6%;远处转移率为 24.4% vs 36.8%。

② FLOT4 研究[8]共纳入 716 名患者,旨在评估 FLOT 方案(多西他赛+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+四氢叶酸)的安全性和疗效, 研 究 数 据 显 示,FLOT 方案相较于 ECF 方案可显著提高患者的 OS(HR=0.77;95%CI:0.63-0.94);mOS 为 50 个月 vs 35 个月;两组不良事件发生率接近。

③ 两项亚洲随机临床试验(RESOLVE 和 PRODIGY)[10,11]发现,围手术期化疗比单纯术后化疗更具优势, 但应注意放疗相关毒副作用。

④ MATCH II 期试验[12]表明:在亚洲患者的围手术期治疗中,DOS(多西他赛 + 奥沙利铂 + S-1) 可明显改善患者的主要病理缓解(MPR)率并延长无进展生存期(PFS)。

 

最佳治疗模式的探索


ESOPEC[4]是一项由研究者发起的、多中心、前瞻性、随机、对照 III 期试验,自 2016 至 2020 年共纳入 438 名食管腺癌患者,按 1:1 随机分配接受 FLOT 方案(n=221)或 CROSS 方案(n=217)。手术在前四个 FLOT 周期或最后一次术前放化疗后 4~8 周进行。


研究的主要终点为 OS。次要终点包括 PFS、治疗失败部位、术后 TNM 分期、新辅助治疗后病理肿瘤退缩分级(TRG)以及安全性等。


图 2. FLOT 方案


图 3. CROSS 方案


  • 主要终点 OS 结果


中位随访 55 个月时,FLOT 组和术前放化疗(CROSS 方案)组的 3 年 OS 率分别为 57.4% 和 50.7%,5 年 OS 率为 50.6% 和 38.7%;两组 mOS 分别为 66 个月(95%CI:36-NE [无法估计])和 37 个月(95%CI:28-43)(HR=0.70;95%CI:0.53-0.92;P=0.01)。根据性别、年龄、ECOG PS 评分、T 分期、N 分期以及肿瘤部位的亚组分析结果获益趋势与意向性治疗(ITT)人群一致。


图 4. OS 结果

 

  • 疾病进展和复发


在 ITT 人群中,89 名 FLOT 组和 118 名术前放化疗组的患者出现肿瘤进展,其中 1 名 FLOT 组和 11 名术前放化疗组的患者在治疗开始前即发现远处转移灶。虽然 FLOT 组中发生孤立局部进展患者人数多于术前放化疗组(17 人 vs 9 人),但术前放化疗组中发生孤立远处转移的患者人数更多(45 人 vs 71 人)。


表 1. ITT 人群复发、OS 和 PFS 事件发生情况

 

FLOT 组和术前放化疗组的 3 年 PFS 率分别为 51.6% 和 35.0%(HR=0.66;95%CI:0.51-0.85)。根据基线特征进行的亚组分析结果与 ITT 人群获益趋势一致。


图 5. PFS 结果


  • 手术和病理终点


共 374 名患者接受了手术,其中 FLOT 组 192 名,术前放化疗组 179 名。


R0 切除率:FLOT 组 94.3%(182/193)的患者实现 R0 切除,术前放化疗组为 95%(172/181)。


术后病理淋巴结分期:FLOT 组和术前放化疗组分别有 50.5%(97/192)和 54.7%(98/179)的患者术后淋巴结分期达到 ypN0(切除的淋巴结中无残余浸润性癌)。


pCR 率:pCR 定义为病理分期达到 ypT0 ypN0(切除的原发肿瘤且淋巴结中无残留浸润性癌);FLOT 组 pCR 率为 16.7%(32/192),术前放化疗组为 10.1%(18/179) 。


表 2. 手术及病理终点结果

 

  • 安全性


安全分析共纳入 403 名患者,其中 FLOT 组 207 名,术前放化疗组 196 名。


不良事件:98 名(47.3%) FLOT 组患者和 82 名(41.8%)术前放化疗组患者观察到严重不良事件。发生率超过 5% 的严重不良事件是肺炎(FLOT 组 5.3%,术前放化疗组 8.7%)。两组分别有 120 名(58.0%)和 98 名(50.0%)患者观察到了 3 级或以上不良事件。


术后并发症:FLOT 组术后 90 天的估计死亡率为 3.1%(6/193);术前放化疗组为 5.6%(10/181)。


小结与讨论:

ESOPEC 研究数据显示,FLOT 围手术期化疗方案的 OS 优于术前放化疗(mOS:66 个月 vs 37 个月),但需要注意的是,本研究采用的术前放化疗方案已不再是临床最为推荐的方案。根据 CheckMate 577 研究[13]结果,术前放化疗后未达到 pCR 的患者在术后接受一年纳武利尤单抗辅助免疫治疗可显著改善无病生存期。但 CheckMate 577 研究中,食管腺癌患者获益不如鳞癌患者,且该研究最终 OS 结果尚未公布,因此,纳武利尤单抗辅助治疗对此类患者的影响有待进一步明确。


另外,ESOPEC 研究中术前放化疗组达到 pCR 的患者比例(10.1%)低于 CROSS 试验(23.1%)和 NeoRes II 试验(20.6%),这可能与纳入患者的期别有关,跨研究直接对比数据存在一定的局限性,应谨慎解读病理结局的数据。


目前的数据表明,在可切除食管腺癌患者中,FLOT 方案的 OS 优于术前放化疗,包括 cN+ 和 cT3/T4 的患者,这部分患者占试验人群的大多数。对于因合并症或治疗相关不良事件而无法继续接受 FLOT 方案的患者,双药化疗或改为术前放化疗是否合适仍待进一步研究。

  




参考文献

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Globalcancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263. doi:10.3322/caac.21834. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38572751.
[2] Hulscher JB, van Sandick JW, de Boer AG, et al. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med. 2002;347(21):1662–9. doi: 10.1056/NEJMoa022343
[3] Fan N, Wang Z, Zhou C, et al. Comparison of outcomes between neoadjuvant chemoradiotherapy and neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced esophageal cancer: a network metaanalysis[J]. EClinical Medicine, 2021, 42∶ 101183. DOI: 10.1016/j. eclinm.2021.101183.
[4] Thomas Brunner, Claudia Schmoor, Peter Bronsert et al.Perioperative Chemotherapy or Preoperative Chemoradiotherapy in Esophageal Cancer. New England Journal of Medicine, 2025, 323-335 392 4 doi:10.1056/NEJMoa2409408. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2409408.
[5] Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesopha geal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.
[6] van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. CROSS Group. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84. doi: 10.1056/NEJMoa1112088. PMID: 22646630.
[7] van Meerten E, Muller K, Tilanus HW, et al. Neoadjuvant concurrent chemoradiation with weekly paclitaxel and carboplatin for patients with oesophageal cancer: a phase II study. Br J Cancer. 2006 May 22;94(10):1389-94. doi: 10.1038/sj.bjc.6603134 PMID: 16670722; PMCID: PMC2361286.
[8] Al-Batran SE, Homann N, Pauligk C, et al., FLOT4-AIO Investigators. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial. Lancet. 2019 May 11;393(10184):1948-1957. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1. Epub 2019 Apr 11. PMID: 30982686.
[9] 吴成宝,姚钧,马高见. 不同时机同步放化疗联合手术治疗中晚期食管癌患者的临床疗效. 2024 医疗装备;12 月 vol 37,No.23. DOI:10.3969/j.issn.1002-2376.2024.23.0
[10] Kang Y-K, Kim H-D, Yook JH, et al. Neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, and S-1 plus surgery and adjuvant S-1 for resectable advanced gastric cancer: Final survival outcomes of the randomized phase 3 PRODIGY trial. 2023 ASCO Annual Meeting; June 2–6; Chicago, IL. J Clin Oncol. 2023;41(16 Suppl):4067.
[11] Zhang XT, Li ZY, Liang H, et al. Overall survival of perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy: An updated analysis of RESOLVE trial. 2023 ESMO Congress; Oct 20–24,2023; Madrid, Spain. Ann Oncol. 2023;34(suppl_2):LBA78.
[12] Jiang Z, Xie Y, Zhang W, et al. Perioperative chemotherapy with docetaxel plus oxaliplatin and S-1 (DOS) versus oxaliplatin plus S-1 (SOX) for the treatment of locally advanced gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (MATCH): an open-label, randomized, phase 2 clinical trial. Gastric Cancer. 2024 May;27(3):571-579. doi: 10.1007/s10120-024-01471-z. Epub 2024 Mar 8. PMID: 38457083; PMCID: PMC11016518.
[13] Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 2021;384:1191-203.




作者:Linda;编辑:lsh
题图:图虫创意
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