EGFR TKI 耐药后检测到ALK变异，如何制定治疗策略？

ALK变异包括突变和重排，其可以通过不同的诊断方法检测。ALK融合作为NSCLC的原发性致癌驱动因子，而ALK点突变（如G1202R和I1171X）通常作为ALK重排NSCLC在接受ALK TKI治疗后的耐药机制出现。在EGFR TKI治疗后，约1%-2%的患者中检测到获得性ALK融合。大多数ALK融合耐药是通过液体活检或组织活检下一代测序（NGS）检测的，部分通过免疫组化或FISH检测。液体活检NGS在检测基因融合时的敏感性可能低于组织活检，尤其是在肿瘤负担较低时。

当在EGFR-TKI耐药时检测到ALK变异时，是否继续使用EGFR TKI与其他治疗联合使用一直存在争议。尽管IMPRESS试验得出结论——一线采用第一代EGFR TKI吉非替尼治疗进展后继续使用吉非替尼联合化疗无法取得获益，但事后分析表明，T790M突变状态可能与此不同。然而，EGFR TKI停用后疾病会快速进展，最新数据显示，继续使用奥希替尼可能具有临床价值。例如，在INSIGHT-2试验中，与单独使用特泊替尼相比，特泊替尼联合奥希替尼在奥希替尼耐药时获得MET扩增的患者中实现了更高的客观反应率。目前，将EGFR TKI与匹配的靶向治疗联合用于融合基因的证据仅限于个案报告。ORCHARD试验（NCT03944772）正在探索奥希替尼耐药后获得ALK融合的患者采用阿来替尼和奥希替尼的联合使用。

一名61岁女性，被诊断为IV期NSCLC腺癌，携带EGFR L858R突变，既往接受过奥希替尼治疗。当她获得耐药性时，液体活检发现了一个新出现的EML4-ALK融合（0.1%循环肿瘤DNA）以及EGFR L858R突变。2021年10月起，她被纳入到ORCHARD试验中并分配到奥希替尼联合阿来替尼治疗组，在20个月内实现了部分缓解。该患者未出现≥3级不良事件，大多数不良事件是1级。经过约24个月的联合治疗后，其出现了疾病进展并转而接受基于铂的化疗。

总之，当在EGFR TKI耐药时检测到ALK融合时，同时靶向EGFR和ALK是一种有前景的治疗策略。我们期待前瞻性临床试验的结果，以指导对于EGFR TKI耐药时具有可操作基因组变异的患者，是否可推荐该类治疗方案。